他汀类药物的临床应用进展

刘学辉

他汀类药物的临床应用进展

刘学辉

他汀类药物是目前临床上疗效确切的调脂药物，除降脂作用外，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化、修复损伤内皮、稳定粥样硬化斑块、防止血栓形成、降低炎性反应等多重作用。其阻滞胆固醇合成，治疗高胆固醇血症的作用已被临床广泛应用，近年来随着一系列大规模随机临床试验的揭晓，他汀类药物的非降脂作用逐渐被认识，现将他汀类药物非降脂作用的临床应用进展加以综述。

他汀类药物；非降脂作用；临床应用

1 抗心律失常作用

1.1 抗心房颤动的作用

近年来，对他汀类药物干预的研究发现其有抗房颤作用[1]。Dernellis等[2]研究了80例阵发性房颤患者，40例给予安慰剂(安慰剂组)，40例给予阿伐他汀(治疗组)，随访4～6个月。结果显示：治疗组阵发性房颤的发生次数明显小于安慰剂组，治疗组有26例(65%)没有发生房颤，而安慰剂组仅有4例未发生房颤(10%)，两组比较差异有统计学意义(P＜0.001)。研究结果提示阿伐他汀能明显减少阵发性房颤的发生。冠心病是房颤的常见病因。已知心功能不全与房颤发生的风险增高密切相关，Hanna等[3]观察了25268例左室射血分数≤40%的患者，其中71.3%患者患有高脂血症，66.8%的患者服用了降脂药物(主要是他汀类)，结果表明接受降脂治疗患者房颤的发生率低于未接受降脂治疗的患者和无高脂血症的患者(分别为25.1%、32.6%和32.8%，P＜0.001)，经多变量分析显示降脂药物的使用能明显降低左心室收缩功能障碍患者房颤的发生率(OR0.69，95%，CI0.64～0.74)，并且这种效应明显大于血管紧张素转换酶抑制剂(OR0.85，95%，CI0.79～0.92)和β－受体阻滞剂(OR0.95，95%，CI0.88～1.02)，降脂药物对左心室收缩功能障碍房颤风险的作用，是独立于降脂之外的效应。

1.2 抗室性心律失常的作用

以往多项大型冠心病一、二级预防临床试验均表明，应用他汀类药物不但降低心血管总病死率，而且可减少心脏性猝死的发生率，提示他汀类药物可能减少恶性室性心律失常的发生。为进一步证实他汀类药物治疗室性心律失常的作用，近年来进行了一些临床研究。Vyas等[4]对654例冠心病植入型心律转复除颤器(ICD)的患者进行了随访，根据随访过程中每个患者接受他汀类药物天数的百分比分成3组：90%～100%的患者有386例(1组)，11%～89%的患者有116例(2组)，1%～10%的患者有152例(3组)，结果发现1组的室速/室颤或心脏猝死的发生率明显低于2、3组(P=0.01)，应用他汀类药物治疗发生室速/室颤或心脏猝死的风险比率是0.65(P＜0.01)，校正相关因素后，应用他汀类药物治疗发生室速/室颤的风险比率是0.72(P＝0.046)。提示他汀类药物能降低冠心病ICD植入术后患者室速/室颤或心脏猝死的发生风险。

2 血管保护作用

动脉粥样硬化是大多数心脑血管疾病的重要病理基础。他汀类药物不但具有降低血浆胆固醇的作用，而且还具有不依赖于其降脂特性的非调脂抗动脉粥样硬化作用如抗炎性反应、促进斑块稳定及抑制血小板聚集、抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移、促进血管平滑肌细胞凋亡、改善内皮功能等，在延缓动脉粥样硬化进展，减少急性心脑血管事件的发生方面发挥着重要作用。

2.1 抗炎作用

基础和临床研究证据表明，他汀类药物通过抑制炎性细胞因子，炎性趋化因子和黏附分子的表达，同时显著降低C－反应蛋白(CRP)水平等抗炎机制，从而参与改善动脉粥样硬化的病理过程[5]。新近发表的TARA[6]研究发现，每天给予阿托伐他汀40mg治疗6月后，病变活跃积分显著改善，血清CRP及红细胞沉降率(ESR)水平分别下降50%的28%。国外Romano等[7]研究表明氟伐他汀显著降低高胆固醇血症患者的可溶性P-选择素水平，同时下调内皮细胞黏附分子-1表达，而辛伐他汀可降低血CRP、巨噬细胞促炎症细胞因子TNF-α、IL-6及其它促炎因子水平，最终减轻炎性反应对血管壁的损害。

已知细胞内Ca2+参与细胞增殖和细胞凋亡的过程，且与血管重塑密切相关。最近研究发现，在IP3受体激活的同时，细胞膜上一类钙通道也被打开，使胞外Ca2+内流以补充内钙的丢失，该通道则受瞬时受体电位通道(transient receptor potential,TRP)C蛋白的调控，且TRPC通过与IP3受体直接作用而被激活的。因此，TRPC通过影响Ca2+内环境而参与动脉内膜损伤后血管重塑的过程[8]。在Ca2+内环境变化的过程中，氧化应激反应相伴发生加重内皮损伤，炎症因子和促炎介质大量释放，必然促进了动脉粥样硬化的进程，而他汀类药物可影响上述钙离子转运蛋白及细胞膜相关离子通道使Ca2+内环境处于稳定，起到抗炎和延缓动脉粥样硬化的作用[9]。

2.2 稳定斑块作用

稳定斑块及预防不稳定斑块破裂是减少心脑动脉疾病发病率和死亡率的重要因素。斑块内巨噬细胞和T淋巴细胞的含量是斑块破裂的主要因素，斑块破裂又是造成急性心脑血管事件的主要原因。研究发现他汀类药物降低斑块体积的作用很微弱，但在参与斑块稳定的代谢过程中占有重要的地位[10]。

他汀类药物主要通过减轻单核/巨噬细胞浸润，抑制巨噬细胞及平滑肌细胞分泌基质金属蛋白酶(MMPS)，减轻斑块内炎性反应。同时可诱导巨噬细胞及血管平滑肌细胞表达和分泌组织型金属蛋白酶抑制物因子－1(TIMP－1)以抑制胶原降解。减少脂核中脂质，增加斑块机械性稳定。增加血管平滑肌细胞及胶原的含量，稳定纤维帽。Williams等[11]在动物实验中发现他汀类药物可减少内膜和中膜巨噬细胞，增加胶原面积，减少细胞外脂质沉积和内膜新生血管，进而使斑块趋于稳定。

2.3 改善血管内皮功能

血管内皮细胞具有控制凝血和纤溶、调节血管张力和血管生长的功能，这些功能通过血管内皮细胞分泌的一氧化氮及其他血管活性物质来实现。血管内皮功能失调不但导致动脉粥样硬化的早期形成，而且对动脉粥样硬化的进展和并发症(如血管痉挛、血栓形成等)的发生有着重要的影响。内皮来源的一氧化氮同时是血管内皮生长因子(VEGF)的下游作用因子，与内皮细胞的迁移关系密切，在微血管的新生中起关键作用。实验证实：小剂量他汀类药物能促进骨髓来源的内皮祖细胞的动员和分化，提高内皮祖细胞(EPC)的数量和迁移能力，促进缺血组织的血管新生[12]。

3 对多发性硬化的治疗作用

多发性硬化(multiple selerosis,MS)是一种中枢神经系统(central nervous system,CNS)自身免疫性疾病。最近的研究显示，他汀类药物具有抗炎及神经保护作用，这些可能对一些神经系统自身免疫性疾病诸如MS等有治疗作用。Sena等[13]在一个单中心、开放性、无安慰剂对照的试验中对7例近期未接受过免疫抑制剂及调节剂治疗的缓解－复发型(R－R型)MS患者给予洛伐他汀20mg/d治疗，1个月后若无不良反应出现加用至40mg/d。患者在试验开始时和开始后每3个月接受血液生化指标检查并于开始后每6个月进行磁共振成像(MRI)检查。结果显示6例患者在用药期间神经功能缺损程度评分未出现进展，4例患者和试验开始时相比疾病的炎症反应减轻，全部7例患者在治疗期间的年复发率降低。此研究结果提示洛伐他汀对R－R型MS可能有临床治疗作用。最近一个开放性试验观察了他汀类药物在临床确诊的R－R型MS中的应用效果[14]。30例R－R型MS患者在治疗前3个月每月接受一次MRI检查，结果发现MRI增强病灶总数和容积平均值较治疗前减少44%和41%，差异有统计学意义。近年来，大量的试验研究正在不断探索他汀类免疫调节作用对于MS的治疗作用，其机制也从多个方面得到证实，但对于他汀类药物应用于临床治疗MS仍然需要大量的试验以明确其确切药理作用机制，摸索最适宜用药剂量，治疗时间窗和与其他药物的联合应用等方面。在研究过程中还应该注意到他汀类药物大剂量应用的不良反应。以及其抑制胆固醇的合成可能会阻碍MS病损的髓鞘再生和神经修复等问题。尽管还存在很多尚未明确的问题，但他汀类药物在MS治疗中的前景还是值得关注和期待的[15]。

4 治疗骨质疏松症的作用

近年来，临床回顾性研究发现，广泛用于治疗高胆固醇血症的他汀类药物，可以有效地治疗骨质疏松症，降低骨折的发病率。杜建层等[16]报道了41例患高胆固醇血症的绝经后妇女口服他汀类药物对骨密度的影响，结果试验组妇女髋骨和椎骨的骨密度较对照组明显提高，且差异有统计学意义(P＜0.01)。他汀类药物在促进骨形成增加骨密度的同时，还能降低骨折的发生率。Schoofs等[17]对3469例志愿者进行了长达6.5年的随访观察，结果发现，服用辛伐他汀的试验组较对照组发生腰椎骨折的相对危险系数为0.58(95%可信区间0.34～0.99)，并且服用时间越长，骨折危险度越低。张柳等[18]所做实验也表明辛伐他汀对卵巢切除大鼠具有明显的促进骨形成，明显加快骨折愈合的作用。结果表明他汀类药物可促进骨的形成，增加骨密度，修复骨的显微结构，并使骨骼健壮，降低骨折危险。

5 肾脏保护作用

在许多肾病实验模型中也发现，他汀类药物可降低肾小球损害程度，从而达到保护肾脏功能的目的。其非依赖降脂的肾保护作用包括抗细菌增殖、抗炎性反应、免疫调节等。他汀类药物可直接作用于肾脏细胞，减轻肾小球硬化延缓肾功能衰竭，尤其对糖尿病肾病具有较好的治疗作用[19]。

6 展望

综上所述，随着对他汀类药物上述作用机制的基础和临床研究，通过其不依赖于其降脂主导特性的临床多领域的应用，必将为该药在今后多领域的预防和治疗开辟更广泛的前景，使他汀类药物在临床治疗中的作用和地位更加明确。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2010.14.024

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