良性前列腺增生症的药物治疗进展

王梦芝

前列腺是位于男性膀胱颈下方，包绕尿道的一个腺体，它分泌前列腺液，是精液的重要组成部分。良性前列腺增生(BPH)是老年人的常见病，随着不可避免的人口老龄化，人类的寿命在逐年增大，良性前列腺增生的发病率较前相比有大幅度的提高，成为我国老年男性最常见的老年病之一。目前来看，手术是最有效的处理手段，但由于该病患者年龄一般过大，生理机能较弱，虽然手术效果好，病死率不高，但仍给病人带来不同程度的损害。所以，寻找一种有效而又安全的非手术治疗方法，既能防止疾病的发展，又能减轻患者的症状，且对唯有手术而别无选择的老年患者也将是一个非常值得庆幸的消息。近几年BPH的药物治疗在临床上取得较快的进展，现结合国内外有关文献综述如下。

1 5α-还原酶抑制剂

BPH的发生必需具备两个条件：①老年；②正常功能的睾丸。前列腺为雄激素依赖器官，它的成长、发育、解剖结构与功能的维持都需睾丸供予适当水平的雄激素。血液中的雄激素以睾酮为主，睾酮经5α-还原酶作用转化为双氢睾酮(DHT)[1]，在前列腺组织中以DHT为主。随着年龄的增加，血液中的皋酮水平下降，而前列腺的DHT维持在正常水平。人体中的5α-还原酶分为1型、2型两种，1型5α-还原酶分布于皮肤、肝脏，2型5α-还原酶主要分布在附睾、前列腺、精囊和肝脏，应用5α-还原酶抑制剂治疗BPH是通过一类假两性畸形遗传性疾病的研究而得到启发的[2]。

1.1 非那雄胺(finasteride) 是一种具有特异性，强有力的Ⅱ型5α-还原酶抑制剂，它可阻止睾酮向二氢睾酮转化，使睾酮水平保持正常。减少血液和前列腺中的DHT，且其对雄激素受体没有亲和力。不引起其他功能障碍。王健[3]等应用非那雄胺治疗BPH48例随访3年，结果服药3月后症状积分明显减低，最大尿流率明显增加，前列腺体积明显减小，服用3年可维持疗效并无明显不良反应。但使用非那雄胺期间，前列腺仍然受到血清和前列腺内由I型5α-还原酶转化而来的二氢睾酮的刺激。

1.2 度他雄胺(dutasteride) 度他雄胺具有抑制I型酶和Ⅱ型酶的双重作用.对I型酶的抑制作用是非那雄胺的60倍，对Ⅱ型酶的抑制作用也很强。Roehrbom[4]等进行了一个为期2年的关于度他雄胺的临床试验,并设法证明度他雄胺在短期可以快速有效的治疗BHP。同时还对长期服用度他雄胺的安全性及有效性进行了评价。他们认为用度他雄胺治疗48个月的病人是可以耐受的、有效的，能使DHT减少93%而没有使副作用增加。

1.3 依立雄胺(epristeride) 音译为爱普列特，是一种新型非竞争性5α-还原酶抑制剂。它可与5α-还原酶、还原型辅酶Ⅱ(NADP+)形成三元复合物，从而非竞争性地抑制5α-还原酶活性，抑制睾酮向双氢睾酮转化。爱普列特可选择性和专一性地抑制Ⅱ型酶，对I型酶作用微弱[5]，因而仅作用于前列腺，使其双氢睾酮含量下降，而对循环血液中睾酮和双氢睾酮影响不大。长期服用可使前列腺体积缩小，从而减轻膀胱流出道梗阻以提高尿流率，减少残余尿量，改善症状[6]。

2 α-肾上腺素能受体阻滞剂

α-受体阻滞剂的原理是基于在基础研究中发现膀胱颈与前列腺基质中有大量的α-肾上腺素能受体，当其受到阻断时，该部位松弛，压力下降，从而使排尿更加通畅。其主要作用机制是通过阻滞在膀胱颈、前列腺包膜、尿道及腺体平滑肌中α受体，降低前列腺和尿道平滑肌的张力及前列腺尿道的压力，从而解除因BPH引起的膀胱出口梗阻(BOO)的动力学因素，改善梗阻症状。进一步的研究还证实α-受体又分为α1、α2，其中α1中又分为α1A、α1B、α1D，该部位又以αlA为主。近来研究还发现αlA受体阻断剂的扩张血管作用可使阴茎动脉和海绵体血流增加，有利于阴茎勃起和性功能的改善。

2.1 非选择性α1受体阻滞剂 酚苄明(phenoxybezamine)为一种αl和α2受体阻滞剂，阻滞αl受体可以使膀胱颈前列腺和前列腺部尿道平滑肌松弛，而对膀胱逼尿肌的收缩无太大影响，能够缓解梗阻，顺畅排尿.。因此可以使患者的尿频、尿急、排尿困难症状改善，残余尿量减少。但由于其能引起血压降低、鼻塞等不良反应，目前已经很少使用。

2.2 选择性αl受体阻滞剂

2.2.1 哌唑嗪(prazonsin)作为一种选择性αl受体阻滞剂，不仅能有较好的疗效，而且副作用少，大多数患者可耐受，偶尔可能会有体位性低血压。现在有文献[7]报告如果与前列康配伍，能获更好的临床效果。在临床上使用广泛，每天剂量2～3mg。

2.2.2 阿呋唑嗪(alfuzosin)是一种高选择性αl受体阻滞剂，在治疗剂量时能选择性阻断角后位及血管壁上的αl受体，作为一种缓解尿路刺激症状方面用药已得到广泛应用。有学者研究表明，阿呋唑嗪能明显改善BPH患者的梗阻及刺激症状，IPSs评分(国际前列腺症状评分)有有益变化，最大尿流率明显提高，残留尿量减少(P＜0.01)，起效迅速，不良反应发生率低且症状轻[8]。

2.2.3 特拉唑嗪(terazosin)市面上亦称作高特灵，是一种长效、选择性αl受体阻滞剂。其疗效与剂量有关，个体之间存在差异，应用时药物首剂应从小剂量开始，逐渐调整增加，以求达到最大效应[9]。

2.2.4 萘哌地尔(naftopidil)是一种α1A和α1D受体阻滞剂。Niebch等通过研究萘哌地尔的代谢产物发现，在人体内其主要代谢产物为苯羟基萘哌地尔、萘羟基萘哌地尔、去甲基萘哌地尔。此3者对α受体具有与原形药相似的亲和力[10]。吕坚伟[11]等通过8周用药前后的观察认为萘哌地尔片50mg，每晚临睡前口服。IPSS评分、最大尿流率、生活质量、残余尿量治疗前后比较差异有统计学意义(P＜0.01)且不良反应少。

2.2.5 坦索罗辛(tamsulosin)此药亦是长效α1受体阻滞剂，对α1受体有高度选择性，其通过减少前列腺平滑肌张力，减轻膀胱流出道梗阻的动力因素，使尿流率增加，减少残余尿量，改善IPSs评分和生活质量。坦索罗辛与特拉唑嗪的疗效相似，而坦索罗辛的副作用相比较而言小，且复发率低[12]。

3 前列腺药物联合应用

目前治疗BPH的两大药物5α-还原酶抑制剂和α-受体阻滞剂，是分别针对构成前列腺增生症状的前列腺体积和平滑肌张力这两个因素进行治疗的，因此在理论上，同时针对多种BPH发病机制的治疗会更有效。所以联合应用两类药治疗BPH能否更好地改善临床疗效受到了广泛的关注，并且一直存在争论。以往的联合应用的临床研究，包括退伍军人联合会良性前列腺增生研究(VA)和欧洲多沙唑嗪及联合治疗前瞻性研究(PREDICT)等多认为联合应用并不比单用α-受体阻滞剂的临床疗效更好[13]。但越来越多的研究表明，联合用药的研究前景还是很可观的。

3.1 多沙唑嗪和非那雄胺联用 近期由美国国立卫生研究所发起的前列腺症状药物治疗(MToPS)研究，因其设计较完美、观察时间长受到关注。这是一项有前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照的多中心大规模长期研究，有3047例BPH患者参加，分为安慰剂、多沙唑嗪、非那雄胺、多沙唑嗪和非那雄胺联合治疗4个组，平均随访4.5年。该项研究对患者的年龄、种族、症状指数(AUA—SI)、前列腺体积(PV)、移行带体积、最大尿流率(Qmax)、剩余尿量(Ru)、PSA、并发症、手术干预机会、性功能、生活质量等方面进行全方位评价。首先，在联合治疗方面，通过将近5年的观察统计发现，在降低临床进展率方面，联合治疗较单一药物治疗更有效，且多沙唑嗪和非那雄胺疗效相近。对于需手术干预的机会，多沙唑嗪组与安慰组差异无显著性，而非那雄胺和联合治疗两组则分别下降64%和67%。所以，可以断定减少手术干预机会主要是由于非那雄胺的作用，多沙唑嗪无明显作用。而在副作用方面，联合治疗组的副作用包括两个单一药物治疗组的副作用，主要为5α-还原酶抑制剂的与性相关的副作用和α—受体阻滞剂的心血管的副作用，且发生率也相似。通过上述研究可以发现，该联合治疗能比单一治疗更有效地改善症状，减少了急性尿潴留和手术干预的机会，且抑制BPH的进展；但考虑到联合治疗的副作用相对较多和较高的费用，该项治疗更适合那些对于BPH的进展风险较大的患者[14]。

3.2 爱普列特和特拉唑嗪联用 湖北省新华医院泌尿外科胡勇波[15]等对联合使用爱普列特和特拉唑嗪治疗良性前列腺增生症进行了研究和统计。特拉唑嗪为长效选择性肾上腺素能α1受体阻滞剂，具有松弛膀胱颈、前列腺和减小尿道平滑肌张力的作用，减轻膀胱流出道梗阻，增加尿流率，减少RU，改善IPSS和患者的生活质量，但对PV无明显影响。爱普列特是一种新型非竞争性5α-还原酶抑制剂，可选择性和专一性地抑制Ⅱ型酶，对I型酶作用微弱，因而仅作用于前列腺，使其双氢睾酮含量下降，长期服用可使PV缩小，从而减轻膀胱流出道梗阻以提高Qmax，减少RU，改善症状，解决了BPH的静力性因素。但对主要由动力性因素引起的下尿路症状，爱普列特可能仍有一定的局限性。而联合应用α受体阻滞剂，针对动力性因素，起到协同作用。爱普列特的特点是起效慢，但作用持久，可长期应用。经本研究临床观察，用药6个月时半数以上患者显效，其远期疗效尚需进一步观察。认为爱普列特可以显著地缩小PV，联合应用特拉唑嗪，可改善BPH患者症状，是一种安全、有效的药物治疗方案[16]。

4 结语

BPH的发生显然与雄激素密切相关，但为什么在老年人雄激素下降的情况下，前列腺反有增生，至今仍缺乏完满的解释，睾丸中的非雄激素因子起到什么作用，还待继续研究。而通过药物治疗BPH已经成为对抗该疾病的一种有效手段，而同时对于药物的剂型改进和如何减少副作用等也正在研究，值得进一步关注。总之，药物治疗BPH已取得了一定的效果，但由于BPH的发病原因，至今未能完全阐明，故仍待继续研究提高。

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