Alport综合征29例临床与病理分析

卢宏柱 樊启红 周建华

(长江大学临床医学院 长江大学附属第一医院儿科，湖北 荆州 43400) (长江大学附属第一医院 荆州市第一人民医院儿科，湖北 荆州 434000) (华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430030)

Alport综合征29例临床与病理分析

卢宏柱 樊启红 周建华

(长江大学临床医学院 长江大学附属第一医院儿科，湖北 荆州 43400) (长江大学附属第一医院 荆州市第一人民医院儿科，湖北 荆州 434000) (华中科技大学同济医学院附属同济医院，湖北 武汉 430030)

目的：探讨Alport 综合征(AS)的临床与病理关系。方法：回顾性分析1989年1月至2007年4月通过肾活检确诊的AS患儿29例的病理改变及临床特点。结果：29例患儿均有典型的AS病理特征。另外还发现伴有轻度系膜增生11例，足细胞损伤13例，节段和球性硬化2例，间质泡沫细胞5例。伴系膜增生或足细胞损伤患儿尿蛋白显著增高。结论：肾小球基底膜的改变是AS的典型特征。然而，其他非特异性的改变如系膜增生、足细胞损伤、间质泡沫细胞、节段或球性肾小球硬化也可见到，他们的出现预示着疾病向终末肾发展。

Alport综合征；肾小球基底膜；病理学；临床表现

Alport 综合征(AS) 也称作遗传性进行性肾炎，主要临床表现为血尿、感音神经性耳聋以及进行性肾功能减退。以男性为主，女性表现不太典型，往往表现为镜下血尿。大多数为X-连锁遗传，其基因为COL4A5胶原基因。现在发现还有常染色体隐性遗传和显性遗传，位于COL4A3和COL4A4基因。其病理变化主要是基底膜的不规则增厚、变薄、分层、断裂，并以此作为诊断AS的病理标志。我们结合我科1989年1月至2007年4月通过临床与病理诊断的AS 29例患者的临床资料，分析小儿AS的临床与病理特点。

1 对象与方法

1.1对象肾活检患儿29例，年龄2～15岁，平均7.5岁，男28例，女1例。起病时的表现：尿改变为肉眼血尿7例(24.1%)，镜下血尿11例(37.9%)，蛋白尿2例(6.9%)，其中1例为大量蛋白尿，血尿+蛋白尿9例(31%)；有7例起病时为单纯性血尿者，后来发展为血尿+蛋白尿；神经性耳聋4例，眼病变3例；肾小球滤过功能下降2例。伴有智力障碍2例(为两兄弟)，伴食道高度扩张1例。 诊断标准：按Flinter诊断标准[1]：①肉眼血尿或镜下血尿，或蛋白尿，或两者都有，伴或不伴有耳聋，眼异常，肾脏病家族史；②肾活检有典型的或非典型的GBM改变；③无其它形式的肾小球疾病。

1.2肾组织检查光镜：常规HE染色，Masson染色，PAS染色；免疫荧光查IgG、IgM、IgA、C3、C1q。常规电镜检查。

2 结 果

2.1病理特点

2.1.1光镜下检查特点 29例中未见异常改变9例，余20例(69.0%)均有不同类型的病理改变：仅肾小球病变9例，仅肾小管病变2例，肾小球和肾小管均发现病变9例。肾小球病理改变有：单纯轻度系膜增生7例(35%)，毛细血管襻闭塞、狭窄，内皮细胞增生1例(5%)，肾小球体积增大1例(5%)，局灶节段硬化及球性硬化6例(30%)，胎儿样肾小球1例(5%)。小管间质病理改变有：肾小管上皮细胞灶状变性坏死，肾间质炎性细胞浸润，肾小管萎缩，肾小管上皮细胞浊肿样变性，间质泡沫细胞。

2.1.2电镜表现 各例均表现有基底膜不规则增厚、变薄、断裂、分层。4例(13.8%)有GBM网状改变。17例(58.6%)有足细胞病变，表现为部分足细胞肿胀及足突融合；5例(17.2%)部分肾小管基底膜分层。2.1.3免疫荧光检查结果 15例(51.7%)未见免疫复合物沉积。在有免疫复合物沉积的14例中，以IgM ()～()沉积多见。IgM、C3沉积7例，IgM、C3、IgA沉积2例，IgM、C3、IgG沉积1例，IgM、C3、C1q沉积1例，IgM沉积1例，C3沉积1例，IgG沉积1例。

2.2性别特点本组29例患儿中，男性28例(96.6%)。女性只有1例，仅占3.4%，该例临床表现为镜下血尿，病理特点有典型的GBM改变，系膜轻度增生、足突部分融合、少数肾小球硬化及肾小管萎缩，系膜区有IgM和C3沉积；无肾脏病家族史；肾功能正常。

2.3家族史特点有家族史16例(占55.2%)。起病时的表现形式多样，与无家族史的患儿相似。

3 讨 论

3.1关于首发症状国内外文献报道不一。一般认为AS的首发表现是肉眼或镜下血尿。在我们的病例中，首发表现呈多样性。血尿最为常见，占62%。其他表现有血尿+蛋白尿，蛋白尿(1例达肾病综合征水平)，有些患儿还伴有水肿和高血压、低蛋白血症，即以肾炎综合征或肾病综合征起病。马捷[2]报道7例小儿AS，4例首发表现为血尿，3例为蛋白尿。郭顺华等[3]综合国内文献98例中56例有详细记录患者(包括小儿和成人)首发症状依次为浮肿(47%)、肉眼血尿(14%)、镜下血尿并蛋白尿(14%)、单纯蛋白尿(11%)、腰痛(7%)、单纯镜下血尿(6%)。所以，虽然AS患儿起病以血尿为主，但也可以有其他各种形式。因此，如果单纯从血尿为首发表现去考虑AS的诊断，可能会有部分患儿漏诊。特别是以肾病综合征起病的患儿，当对激素耐药时应考虑该病，尽早做肾活检以明确诊断。国外文献报道绝大多数AS患者以血尿起病，出现蛋白尿者较少，且多数为轻度蛋白尿，仅少数患者达肾病综合征水平。而国内患者有蛋白尿表现者的比例高且蛋白尿的程度重。这可能也与国内AS患者就诊时间较晚有关。蛋白尿可随着病程延长逐渐加重。此外，也不能除外这是国内AS本身的特点[3-4]。

3.2尿液检查的变化与肾脏病理的关系尿液的改变不仅多种多样，而且是一个变化的过程。有的开始表现为血尿，后来发展为血尿+蛋白尿，蛋白尿的出现是否为疾病进展的表现尚有争议。从我们的病例观察，AS患儿的蛋白尿从无到有，从轻度到重度的规律，认为蛋白尿的出现及程度的加重可能与疾病进展有关。因为我们还没有发现血尿+蛋白尿的患儿出现蛋白减少或消失的例子。AS患儿的肾损害是进行性的，是一种不可逆的，因此，蛋白尿的出现可能是疾病发展的一个标志。Jais等[5]的研究也认为蛋白尿是进行性肾损害的标志。蛋白尿是否与肾脏病理改变有关，White等[6]发现，球性硬化及节段硬化，泡沫细胞的出现与蛋白尿有关。还有其他报道也认为大量蛋白尿与局灶节段肾小球硬化和间质泡沫细胞有相关性。因此，AS患儿除了GBM的改变外，其他病理改变如球性硬化、节段硬化、泡沫细胞的出现等可能与蛋白尿的发生与发展有关。

3.3肾外表现耳聋和眼疾是常见的肾外表现。本组病例中各有3例。这些表现往往出现较迟，而且常被忽略。因为耳聋是一种高频神经感音性耳聋，然后才发展为常频性耳聋，因此，早期做电测听有利于提高耳聋的检出率。郭顺华等[3]总结国内AS患者(包括儿童与成人)98例患者中报道有听力障碍者共66例，占67%，其中男性54 例，女性12例。男性发现耳聋的平均年龄为14.2岁，女性为15.4岁。耳聋的出现，标志着疾病向肾功能不全进展[3]。但耳聋出现较晚，在儿童诊断AS时不能作为早期诊断的依据。在这98 例中有眼部病变的有36例，占37%。其中，前锥形晶状体3例(8%)，晶状体混浊10例(28%) ，黄斑水肿、渗出7 例(19%)，视网膜黄斑周围色素颗粒4例，视网膜炎4例，另有视网膜色素异常、巩膜炎、近视和斜视等。前锥形晶状体及黄斑周围颗粒为AS的特征性表现，但从以上统计看，它们的检出率低，故难以依靠这些表现来诊断该病。国外报道AS患者感音神经性耳聋的发生率为45%～55%，眼部异常的发生率约为30%，而国内AS患者这二者的发生率分别为67%和37%，均高于国外。我们发现还有智力减退和食道扩张，是否与AS有关尚不清楚。

3.4病理改变的意义主要的光镜异常有：节段或球性肾小球硬化，小管萎缩和间质纤维增生、纤维化，系膜增生(包括系膜细胞增多和基质增多)，肾小管上皮细胞变性坏死，毛细血管襻狭窄、闭塞。均是非特异性改变。但他们代表了疾病向ESRF进展[5]。间质泡沫细胞可见于持续大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症等显著肾病综合征表现的肾小球疾病，如局灶节段肾小球硬化、系膜毛细血管性肾小球肾炎。在无大量蛋白尿的情况下，间质泡沫细胞的出现应高度怀疑AS[6]。

免疫荧光：大多数病理免疫荧光阴性，少数在系膜区可见免疫复合物沉积，主要有IgM、C3、IgA、IgG、以IgM最多见，与国外报道相似。未发现其临床意义。

电镜：因为我们的诊断标准主要参考Flinter标准[1]，因此几乎绝大多数都有基底膜不规则增厚、变薄、撕裂改变。有6例伴有网状改变。足细胞病变主要是足突部分或全部融合；肾小管的改变主要是小管上皮细胞分层、撕裂，上皮细胞空泡变性；肾间质增生，毛细血管排列不规则，有狭窄和闭塞现象；间质纤维化。以往认为弥漫性GBM变薄可能是AS的最初基本损伤，因为这种改变是年龄极小儿童的最突出表现。目前认为，GBM的这种改变是因为Ⅳ型胶原网的缺陷所致，而Ⅳ型胶原的缺失又是因为α3、α4、α5的缺失导致三股螺旋形成受到抑制所致[7]。

3.5家族史家族史在疾病的诊断中非常重要。有家族史的患者肾脏表现也各异，但特别应注意的是血尿和肾功能减退。母系应是询问的重点。本组病例中有家族史者16例，9例为母系，这与该病大多数为X-连锁有关。

3.6诊断Flinter等提出的诊断AS 的标准着重强调电镜下病理改变，该标准过于严格，使不少患者被漏诊。特别是薄基底膜病。因为AS的早期病理改变是GBM的变薄。国内外均有这样的报道[6]：早期诊断为薄基底膜病，而后来发现为AS，特别是妇女和儿童。因此，妇女和儿童的血尿诊断为薄基底膜病时，AS不能完全被排除。AS 的超微结构改变最具特征性，其改变多样，包括GBM 厚薄变化及致密层的改变。AS早期阶段光镜下肾小球形态尚正常时电镜下即可观察到肾小球GBM 的异常，表现为GBM的板层状分裂，形成板层状基底膜。中期可看到最特征性的蓝编状(basket weaving) 或花纹状改变。因此，小儿或妇女诊断薄基底膜病时一定要考虑是否为AS的早期表现。在诊断薄基底膜病时一定要慎重，只有当其家族中年老男性有良性血尿且肾功能正常时，电镜显示为GBM变薄而且不伴其他改变时，才考虑薄基底膜病的诊断，否则，应怀疑AS。虽然典型的病理改变是诊断AS的主要标准，但是也要注意早期的病理改变可以是不典型的。我们有2例做过2次肾活检，首次肾活检1例表现为肾小球轻微病变，另1例表现为MsPGN。因此，应综合临床表现，追踪观察随访，甚至再次肾活检，有利于提高确诊率。

[1]Flinter F，Cameron J，Chantler C，etal.Genetics of classic Alport syndrome[J]. Lancet，1988，2：1005-1007.

[2]马捷，张泰和，周晓军，等. 小儿Alport 综合征的临床病理分析[J]. 临床与实验病理学杂志，2001，17(6)：455-458.

[3]郭顺华，丁洁，杨霁云.中国Alport 综合征临床特点与研究现状[J].肾脏病与透析肾移植杂志，1999，8(1)：71-73.

[4]王芳，丁洁，俞礼霞，等. 中国Alport综合征临床特征[J]. 临床儿科杂志， 2003， 21 (10)： 601-604.

[5]Jais JP，Knebelmann B，Giatras I，etal.X-linked Alport syndrome： natural history and genotype-phenotype correlations in girls and women belonging to 195 families： A “European Community Alport Syndrome Concerted Action” study[J]. J Am Soc Nephrol，2003，14： 2603 -2610.

[6]White RHR，Rafat F，Milford DV，etal.The Alport nephropathy： clinicopathological correlations[J]. Pediatr Nephrol，2005，20：897-903.

[7]Gregory MC，Terreros DA，Barker DA，etal.Alport syndrome： clinical phenotypes，incidence and pathology[J]. Contrib Nephrol，1996，117：1-18.

[8]Mazzucco G，Marchi MD，Monga G. Renal biopsy interpretation in Alport syndrome[J]. Seminars in diagnostic pathology，2002，19(3)：133-145.

[9]Kashtan CE. Familial hematuria due to type IV collagen mutations： Alport syndrome and thin basement membrane nephropathy Current[J]. Opinion in Pediatrics，2004，16：177-181.

[编辑] 一 凡

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2010.01.006

２０１０-０３-０２

卢宏柱（１９６２-），男，湖北荆州人，教授，硕士生导师，博士生，从事儿科学教学与研究工作。

R725

A

1673-1409(2010)01-R016-03