共患糖尿病的抑郁症患者皮质醇分泌节律的对照研究

仲爱芳，王晓辉，何益民，宋梓祥，陈 琪，徐乐平

(解放军第102医院检验科，江苏 常州 213003)

近有研究发现，抑郁症患者中糖尿病有高发趋势[1，2]。糖尿病的发生增加了患者的治疗难度，并显著加重了经济负担，但目前对共病的发生原因尚无定论。一些研究者提出假说[3，4]，认为抑郁患者存在的下丘脑-垂体-肾上腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴功能异常，可能是抑郁患者中糖尿病发生的重要病理机制，但尚未得到有效的验证。我们试图通过对共病患者皮质醇节律的研究，为此提供依据。

材料与方法

1对象 均为2007年1月至2008年7月解放军第102医院精神科的住院患者。入组标准：(1)年龄18～60岁；(2)符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版的复发性抑郁症(抑郁发作次数≥2次)诊断标准，17项汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分≥18分；(3)无精神病性症状；(4)体质指数(BMI)在中国人正常范围内(18.5～23.9 kg/m2)[5]；(5)研究前 6 月内无重大的应激性生活事件；(6)研究前至少2周，未使用过可能影响HPA轴功能的药物(如抗抑郁药、神经阻滞剂、糖皮质激素等)、影响血糖水平的药物(口服降糖药、胰岛素)。排除标准：(1)同时患有高血压、恶性肿瘤、糖尿病以外的其他内分泌疾病、脑器质性疾病者；(2)妊娠期女性。均获本人及监护人签署的知情同意书，共60例。根据患者是否同时伴发糖尿病分为2组，每组30例(男、女性各15例)，两组间的年龄、性别相互匹配。

1.1 共患糖尿病的抑郁症组 (病例组) 为根据WHO标准，首次确诊糖尿病的抑郁症患者，诊断标准为空腹血糖 (FPG)≥7.8mmol/L和/或糖负荷后2小时血糖(2hPG)≥11.1mmol/L。年龄平均(44.1±5.0)岁；BMI平均(21.7±1.6)kg/m2；抑郁症病程 2～36 月，中位数12月；本次抑郁发作病期0.5～3.5月，中位数1.4月；汉密尔顿抑郁量表(HAMD17)评分(29.2±5.7)分；有抗抑郁药物治疗史者14例，无治疗者16例；FPG 平均(7.6±1.6)mmol/L，2hPG 平均(14.6±2.8)mmol/L。

1.2 正常糖代谢的抑郁症组 (对照组)：为根据WHO标准，有正常空腹血糖(FPG＜5.6mmol/L)、正常糖耐量(2hPG＜7.8mmol/L)的抑郁症患者。年龄平均(43.0±8.8)岁；体质指数(BMI)(21.3±1.9)kg/m2；抑郁症病程5～60月，中位数18月；本次抑郁发作病期0.7～3.0月，中位数 1.7 月；HAMD17 评分(28.5±5.9)分；有抗抑郁药物治疗史者17例、无治疗史者13例；FPG 平均 (5.2±0.5)mmol/L，2hPG 平均 (6.3±1.4)mmol/L。

上述资料中，病例组FPG、2hPG均显著高于对照组(均P＝0.000)；其余各项的组间差异无显著性(均P＞0.05)。

2方法

2.1 皮质醇分泌节律测定 于受试者入组后的第3天进行。方法为患者同日内抽取静脉血3次(试验当日 8:00、16:00、24:00)，注入肝素抗凝管备测；本测定以前，受试者暂没有接受抗抑郁药物治疗，可予认知治疗、注意加强监护，有失眠者可选用阿普唑仑(0.4～0.8)mg/d，睡前顿服。放射免疫法测定皮质醇，试剂盒由北京科美公司提供，批内、批间变异分别为3.5%、5.5%，使用放射免疫γ计数仪完成检测。皮质醇分泌节律消失的定义[6，7]：16:00或24:00血浆皮质醇水平/8:00血浆皮质醇水平≥50%者为皮质醇分泌节律消失(16:00、24:00同时符合定义者，仍计为1例)。

2.2 糖代谢指标测定：于受试者入组次日(第2天)进行，抽取空腹静脉血测定FPG后，进行75g口服葡萄糖耐量试验、测定2hPG值。糖代谢指标测定前，病例组除饮食控制外暂不使用降糖药物。

2.3 量表评定 于入组当日，由固定的1名精神科高年资主治医师负责HAMD17量表评定，计算17项总分。

4统计学处理 采用SPSS 13.0进行统计分析。组间资料的比较分别采用 χ2检验、t检验；Mann-Whitney U检验(非正态分布资料)；变量间的相关性分析采用简单相关分析。

结 果

1病例组、对照组各时点血浆皮质醇浓度的比较见表1。

表1 病例组、对照组各时点血浆皮质醇浓度的比较(nmol/Ls)

表1 病例组、对照组各时点血浆皮质醇浓度的比较(nmol/Ls)

8:00皮质醇 16:00皮质醇 24:00皮质醇病例组(n=30)对照组(n=30)t值P值607±269 485±178 2.064 0.044 416±178 290±154 2.914 0.005 376±264 173±117 3.840 0.000

由表1可见，病例组8:00、16:00、24:00的血浆皮质醇水平均显著高于对照组，差异均有统计学意义(均 P＜0.05)。

2病例组、对照组皮质醇分泌节律消失者比率的比较

病例组皮质醇分泌节律消失为73.3%(22/30例)，显著高于对照组的46.7%(14/30例)，差异有统计学意义(χ2＝4.444，P＝0.035)。

3各时点血浆皮质醇浓度与糖代谢指标的相关性分析(表 2)。

表2 病例组、对照组血浆皮质醇浓度与糖代谢指标的相关分析(γ值，n=35)

病例组8:00、24:00的血浆皮质醇浓度，均与FPG 值有正性相关(γ＝0.338、0.418，P＝0.022、0.012)，余变量间的相关性无统计学意义(均P＞0.05)。

讨 论

与抑郁症相关的神经内分泌研究，多数集中在对HPA轴功能的研究。一系列的证据表明，抑郁症患者存在显著的HPA轴的功能紊乱，如肾上腺皮质增生、促肾上腺皮质激素升高、糖皮质激素受体功能减退等[8，9]，实验室检查则发现，抑郁症患者有皮质醇水平的显著升高，皮质醇昼夜节律改变、地塞米松抑制试验脱抑制等，并与抑郁症状间存在密切的联系，可随抑郁症状在治疗后的缓解而有所恢复[10]。

在本研究中，同时患有糖尿病的抑郁症患者较具有正常糖代谢功能的抑郁症患者，有更为增高的昼夜皮质醇水平，并有更多的患者出现皮质醇分泌节律的消失。目前认为，皮质醇节律，是反映HPA轴功能的敏感性最强的指标[6，7]，因此，上述结果提示共患糖尿病的抑郁症患者存在更为显著的HPA轴功能异常。相关性分析进一步发现，在共患糖尿病的抑郁症患者中，作为HPA轴功能受损程度标志的血浆皮质醇水平，与患者的糖代谢功能受损程度之间有着正性的关联性。本项研究的结果，支持HPA轴功能异常与抑郁症患者所发生的糖尿病有关的假说。

既往对糖尿病患者HPA轴功能的研究结果，为此提供了另一个角度的佐证。有研究发现[11，12]，即使不伴有显著抑郁症状的糖尿病患者也存在HPA轴功能的异常改变，患者有血皮质醇、尿皮质醇水平的显著增高。众所周知，皮质醇是一种重要的升糖激素(hyperglycemic hormone)[13，14]，皮 质 醇 增 加 糖 原 分解、减少肝脏部位的糖原合成、并刺激糖异生；皮质醇也可影响葡萄糖转运子的功能，使外周组织中的葡萄糖利用减少、内源性葡萄糖产生增加[15，16]。此外，皮质醇对胰岛β细胞分泌胰岛素的抑制作用，也可导致高血糖的发生[17]。上述机制，有助于我们理解高皮质醇血症与胰岛素抵抗形成，这一目前公认的2型糖尿病发生的核心病理机制之间的密切联系。

综上所述，以皮质醇分泌节律消失、高皮质醇血症为特征的HPA轴功能紊乱，可能是联接抑郁症、糖尿病病理机制的一个“结点”，与抑郁患者中糖尿病的发生有关，并可能是抑郁患者共患糖尿病的重要病理机制之一。

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