艾里莫芬烷倍半萜抗白血病定量构效关系的量子化学研究

徐文媛，刘建群，张 锐，朱根华，熊浩仲

(1.华东交通大学基础学院，江西南昌330013;2.江西中医学院教育部重点实验室，江西南昌330004)

艾里莫芬烷倍半萜是菊科千里光族植物中存在的一类特征性化学成分，如千里光族的橐吾属和千里光属植物中含有许多该类成分。据文献[1-7]报道艾里莫芬烷倍半萜具有多种抗肿瘤作用，许多该类成分具有抑制人早幼粒白血病细胞(HL-60)生长活性。为了进一步探讨该类倍半萜结构与抗白血病活性的关系，为该类倍半萜结构改造和开发利用提供参考依据，对本课题组分离并测定抗白血病生物活性的15种艾里莫芬烷倍半萜化合物[6-7]采用Gaussian03程序的密度泛函理论计算了这类化合物的量子化学参数，研究了这类化合物抗白血病(HL60)生物活性与量子化学参数间的关系，确定了化合物的生物活性区域。

1 计算

1.1 化合物及其活性数据

15种艾里莫芬烷倍半萜及其抗白血病(HL60)生物活性(半数抑制浓度IC50值)由本课题组测定，参见文献[6-7]，化合物结构见图1。

图1 艾里莫芬烷倍半萜分子结构(1-6)

图1 艾里莫芬烷倍半萜分子结构(7-15)

1.2 量子化学参数的计算与回归分析

采用Chemoffice2008软件和Gaussian03的B3LYP/6-31G方法计算了艾里莫芬烷倍半萜的13种量子化学结构参数，并进行了振动分析验证，将量子化学结构参数与抗白血病生物活性进行了线性回归分析。

2 结果与讨论

2.1 分子轨道和偶极

表1列出了上述15种化合物的生物活性(IC50)、前线轨道(HOMO、LUMO)能级等量化参数。

表1 艾里莫芬烷倍半萜的量化参数及生物活性数据

图2列出了这15种化合物的生物活性(IC50)与LUMO和LUMO+1轨道的能量以及偶极(Dipole/Dipole)相关图。由图2可以看出化合物的生物活性与其LUMO和LUMO+1轨道能级以及Dipole/Dipole有较好的线性关系(R＞0.6)，LUMO和LUMO+1轨道的能量越低，Dipole/Dipole越大，则生物活性越好。而与其它量子化学参数(Stretch;Bend;Stretch-Bend;Torsion;Non-1，4 VDW;1，4 VDW;Total;HOMO-1;HOMO)相关性较差(R＜0.6)。利用表1中各化合物生物活性及LUMO和LUMO+1轨道的能量以及Dipole/Dipole做线性回归分析，得到回归方程如下:

图2 抗白血病活性与轨道能级相关图

根据前线分子轨道理论，HOMO及其附近的占据轨道因能量较高，易失去电子，以供电子为主，而LUMO及其附近空轨道能量较低，以接纳电子为主。由于该类化合物的LUMO能级与抗白血病生物活性间存在线性关系，因此该类化合物在发挥生物活性时，以接纳电子为主。为了形象、直观地了解前线分子轨道的分布，绘制了这类化合物的LUMO轨道图(见图3、图4，以活性较好的内酯化合物5和活性较差的呋喃化合物14为代表)，由图3、图4可见LUMO轨道体现了内酯环的共轭π轨道的特征，而呋喃环基本未体现轨道的共轭特征，内酯化合物活性较高，呋喃化合物活性最小，说明内酯环是该类化合物生物活性区域，其主要原因为轨道的共轭性。

图3 化合物5的LUMO轨道图

图4 化合物14的LUMO轨道图

2.2 电荷分布

药物分子与生物受体间的作用可能涉及到静电作用，因此分子的电荷分布是影响药物分子生物活性的一个重要因素。为了进一步确定该类药物的活性区域，计算了上述化合物骨架中各原子的电荷密度(见表2)，化合物电荷密度分布图见图5、图6(以内酯化合物5和呋喃化合物14为代表)。由表2可见，C12原子是正电荷的最主要分布区域，是最主要的接受电子区，C8，C10和C7也分布了相当的正电荷，说明这些原子也具有接受电子的能力;C12，C10和C7正电荷密度越高，则化合物活性越强，因此结构修饰时可考虑提高C12，C10和C7的正电荷密度，特别是提高C12的正电荷密度。

图5 化合物5的电荷密度分布图

图6 化合物14的电荷密度分布图

表2 艾里莫芬烷倍半萜骨架各原子上的电荷密度分布

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