深部真菌病相关免疫重建综合征

廖勇，廖万清

第二军医大学附属长征医院皮肤科，上海 200003

随着新型抗真菌药的不断出现，以及具有免疫刺激和抑制作用的免疫调节剂的广泛使用，临床医生面临治疗上的两难。侵入性病原真菌的致病性和宿主的免疫力决定了真菌与宿主的相互作用。但不论是免疫反应不足或是过强，决定真菌感染结局的主要因素还是机体免疫反应的性质。理想的状况是，机体有适当的免疫反应，不应过强或不足；但这种免疫状态只出现在正常机体，而机会性真菌感染患者常免疫力低下。在治疗真菌感染患者的过程中，人们常把治疗的失败归因于抗真菌治疗的失败，因此治疗常关注于快速、有效地恢复难治性真菌感染患者的免疫功能。虽然机体的免疫力在控制感染中起重要作用，但免疫力的过度恢复可能对机体造成伤害，甚至导致疾病恶化[1]。如高效抗反转录病毒治疗(highly active anti-retroviral therapy，HAART)能有效恢复艾滋病患者的免疫功能，但同样会引起一系列复杂的免疫反应和原有感染临床表现的进一步恶化。这种免疫反应被定义为免疫重建综合征(immune reconstitution syndrome，IRS)[2]。目前推荐的诊断标准包括：①在给予适当有效治疗的情况下，原有临床表现的再现或进一步加重，或出现了新的炎症性表现；②出现的这些临床表现不能用原有感染、新发感染以及治疗的不良反应来解释。同样IRS也可见于其他免疫缺陷患者，以及免疫功能正常的患者。IRS的典型表现：一系列不同程度的局部和系统性炎症反应的集合，这些反应对深部真菌感染患者有利又有害。

然而，对于免疫受损合并深部真菌感染的患者，仍然没有一个公认的IRS概念和可供临床医生参考的诊断标准。IRS的表现常被误判为抗真菌治疗无效所引起的一系列表现，导致对抗真菌治疗方案的不适当调整。其诊断依据是典型的炎性症状、体征及经验性的影像学表现，而不是对免疫状态的检测。本文综述了目前与深部真菌感染相关的IRS的病理生理基础、临床特征以及治疗现状。

1 病理生理基础

1.1 机体的免疫反应

典型的IRS是在原有免疫低下的机体观察到的免疫重建表现。如艾滋病患者在给予HAART治疗后或器官移植患者在免疫抑制剂用量减少后，机体出现免疫反应的增强。已有的研究数据显示，免疫抑制状态缓解所诱发的病原特异性免疫及炎症反应的重建是IRS最可能的发病基础。

体液免疫相关的辅助性T细胞在介导机体与外源性抗原的免疫反应中起重要作用。同源性配体激发Th0细胞(初始CD4+T细胞)在不同细胞因子的作用下进行分化。Th1细胞能分泌γ干扰素(interferon γ，IFN-γ)，引起前炎症反应。Th2细胞能分泌抗炎和免疫抑制性细胞因子〔如白细胞介素10(interleukin 10, IL-10)〕。Th3细胞能分泌转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)。Th2细胞能抑制Th1细胞的转化及其细胞功能。一个正常功能的免疫系统是基于Th1和 Th2功能的平衡，免疫失衡状态(免疫反应不足或过度)对感染患者都是不利的[3]。

艾滋病患者常在给予HAART治疗后出现人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV) RNA滴度降低和免疫效应细胞数目增加，并发生机会感染相关IRS。IRS的发生过程：一开始记忆性T细胞数目增加，4～6周后初始CD4+T细胞增加，Th2细胞向Th1细胞转化。因此IRS常发生于HAART治疗后的2个月内。

Th1细胞释放的细胞因子是同种异体免疫排斥反应的初始调节因子，也是器官移植患者进行免疫抑制治疗的主要靶点。在接受钙调磷酸酶抑制剂治疗的患者，与Th1功能相关的IL-10分泌增加；他克莫司可抑制IFN-γ和IL-12 mRNA的表达。霉酚酸酯抑制嘌呤合成及T细胞免疫功能。阿莱组单克隆抗体是一种CD52受体抗体，可延长对CD4+T细胞的抑制作用，增加机体对外源性抗原和病原微生物的耐受性。糖皮质激素也可抑制炎症反应，但抑制Th1细胞的作用弱于钙调磷酸酶抑制剂[4]。器官移植患者应用的这些免疫抑制剂具有显著的免疫抑制作用，如果减量或撤药，会迅速引起前炎症反应的变化，特别是在免疫抑制的机体内已存在病原微生物感染时。由于对骨髓造血细胞的增殖与分化有快速调节作用的化疗药物或集落刺激因子的应用，粒细胞减少症患者的白细胞也显著增加。真菌在组织内的存在可作为激发因素，引起机体一系列炎症反应。

1.2 病原介导的免疫抑制

侵入性的病原真菌也可导致机体处于免疫抑制状态，这种状态在给予抗真菌治疗后可发生显著逆转。体外及动物实验研究显示，新生隐球菌具有免疫调节能力，能抑制Th1细胞，同时诱导Th2细胞反应[5]，但这些数据还不足以帮助人们认识这种疾病。一些研究显示，隐球菌性脑膜炎患者体内可检测到IFN-γ和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)的表达下调，伴或不伴有脑脊液中IL-10水平升高。在治疗中枢神经系统隐球菌病患者的过程中，会出现与临床症状改善并行的脑脊液中IFN-γ表达升高。格特隐球菌感染的脑膜炎患者在接受有效抗真菌治疗后，真菌从原有病灶完全被清除，但免疫反应会出现Th2向Th1反应的转变，并伴随炎症性临床表现加重[2]。

此外，病原真菌可诱导抗原特异性反应。新生隐球菌可作为一种丝裂原，激活的T细胞可诱导明显的前炎症反应，然后发生IRS。已有报道，新生隐球菌诱导特异性抗体反应，引起过量抗体产生，出现免疫失衡、IRS，使原有病情加重。 实际上，在隐球菌病的体外模型中，抗体介导的免疫反应对机体免疫力的影响取决于体内的真菌数量，可能具有保护作用，也可能没有，或可能产生有害作用。现有的数据显示，真菌可直接诱发机体发生异常免疫反应[6]。

2 流行病学特征及危险因素

2.1 艾滋病

IRS可发生在艾滋病继发组织胞浆菌、卡氏肺孢子菌和曲霉感染的患者中，但合并新生隐球菌感染患者具有最典型的临床表现。在IRS的报道中，有30%～33%患者为艾滋病继发新生隐球菌感染，发生在给予HAART治疗后；低计数的CD4+T细胞和高水平的HIV RNA滴度会增加感染者发生IRS的风险[7]。发生IRS的患者均在给予HAART治疗后90 d内出现HIV RNA滴度显著降低。在给予HAART治疗的情况下，机体内如具有较多的病原真菌载量，在给予抗真菌治疗的30～60 d内发生IRS的风险也会很高。

2.2 器官移植

IRS患者中有5%是器官移植患者，IRS发生的中值时间是给予抗真菌药治疗后的5.5周。与未发生IRS的患者相比，发生IRS的器官移植患者处于明显的免疫抑制状态，在减少药量后，患者体内出现Th1反应增强，因此发生IRS的风险较高。

2.3 妊娠

妊娠妇女因免疫抑制反应而处于显著的免疫抑制状态。这种状态是母体组织分泌IL-10、TGF-β，同时Th1细胞受抑制导致的。而在分娩后，这种免疫状态会出现迅速逆转，从而发生真菌感染相关IRS。如1名给予特异性治疗情况下已保持病情稳定超过15年的慢性隐球菌性脑膜炎患者，分娩后出现病情恶化，最终死亡。另1名女性隐球菌性脑膜炎患者分娩后，在给予抗真菌治疗的情况下，出现显著的Th1反应，并最终发展为IRS[2]。

2.4 粒细胞减少症

粒细胞减少症伴发肺曲霉病患者，较非粒细胞减少症患者发生肺部并发症的风险明显增加。患者在接受了5 d集落刺激因子治疗后，白细胞计数迅速增加，较白细胞计数逐渐、缓慢升高的患者发生IRS的风险显著增高。当患者的白细胞计数迅速恢复时，肺部曲霉感染患者会出现原有病情加重，甚至呼吸衰竭。实际上，尽管集落刺激因子对缓解粒细胞减少症的作用明确，并且被广泛应用于临床，但由于这些免疫调节因子在炎症反应控制中存在不确定性，使其在深部曲霉病治疗中的作用仍没有得到广泛肯定[8]。

2.5 其他危险因素

对巨细胞病毒和真菌感染相关IRS患者的研究发现，在基因水平上存在对IRS的易感性[9]。真菌病相关IRS的潜在基因易感性还需要大量的临床研究加以证实。真菌本身的特征以及机体内状态的适应性改变，对IRS的发生具有重要作用。如格特隐球菌在感染状态时可诱导机体持续、慢性的炎症状态，较新生变种更加持续而稳定。这可能是由于不同的酵母具有不同的生物学特征，或是因为格特隐球菌的感染多发生在免疫正常机体中。

3 临床表现及特征

新生隐球菌相关IRS的典型临床表现为淋巴腺炎、中枢神经系统疾病加重，或出现皮肤软组织病灶[7]。无菌性脑膜炎和脊髓炎症性损害引起的颅内压升高已有报道。IRS所引起的特征性损害是以Th1为主要初始调节细胞的肉芽肿性损害，由持续而顽固的感染引起。在1名接受肾移植治疗的患者，给予IFN-γ治疗后，在原有隐球菌性蜂窝织炎的局部出现1个大的肉芽肿，提示其他部位仍存在感染灶[10]。IRS中的肉芽肿，特别是淋巴结肉芽肿，常出现无菌性坏死，而不是化脓性表现。虽然隐球菌组织培养常持续显示阴性，但可通过组织病理学方法找到证据[11]。肾移植并发隐球菌病的机体在发生IRS时，可能出现暂时性的移植物排斥反应。在对并发新生隐球菌新生变种感染患者的一项研究中，发生IRS的患者较未发生IRS的患者，总体移植成功率显著降低。这可能是IRS状态时Th1炎症反应诱导组织排斥反应上调，导致机体对移植物的排异反应。

组织胞浆菌病伴IRS的发生，常表现为局限性或多发性淋巴腺炎，及其相应的梗阻或压迫症状；炎症性中枢神经系统脓肿、软组织或骨关节病性损害、眼葡萄膜炎等也均有报道。不像典型感染时出现的组织细胞渗出，IRS相关淋巴腺炎的典型表现为上皮细胞或多核巨细胞性肉芽肿。约5%的卡氏肺孢子菌病IRS患者，在开始接受HAART治疗或停止使用糖皮质激素5～17 d后，出现系统性损害。目前发现急性淋巴细胞白血病患儿并发卡氏肺孢子菌病时，在治疗期间发生IRS的概率是73%。

曲霉病患者在经过有效治疗并出现确切好转前，会出现中性粒细胞升高过程，此期患者肺部炎症、组织细胞渗出会进一步加重。曲霉病并发IRS时，最常见的表现是原有临床表现再现或加重，并出现肺部影像学表现加重[12]。尽管鉴别患者是发生了免疫重建介导的IRS，还是单纯的炎症细胞数量增加较为困难，但组织学检查发现肉芽肿可有助于诊断IRS。

还有1个表现对IRS的诊断具有重要意义，就是在给予患者适当抗真菌治疗后出现的高钙血症[13]。高钙血症是肉芽肿性疾病的常见表现，可能因激活的巨噬细胞过度分泌维生素D3引起。据报道，隐球菌病并发IRS的患者中有25%出现高钙血症。

4 治疗

治疗IRS的关键是临床医生要有意识并能及时诊断。IRS的发生原因是对炎症反应的失控，并非直接抗真菌治疗失败造成，认识到这一点是避免治疗上不适当调整的关键。目前，仍然没有一个诊断IRS的可信临床检验指标。然而，已发表的此类文献及数据可为人们认识、讨论和研究该综合征提供依据。

在治疗艾滋病继发机会性感染患者中，目前认为HAART治疗应推迟4～10周，直到感染已确认控制后再进行；这一方案被推荐用于结核及隐球菌感染患者的治疗。同样的原则也适用于免疫抑制的器官移植患者继发机会性感染时。伴发机会性感染的器官移植患者，撤除免疫抑制剂是常规做法，且被认为是合理的。然而，在撤除免疫抑制剂的同时给予抗真菌治疗被证明会增加发生IRS和移植失败的风险。因此，对器官移植并发隐球菌病患者，是否在给予抗真菌治疗药物的同时对免疫抑制剂进行减量，仍然没有定论。

很多抗真菌药都可能具有免疫调节作用。两性霉素B能促进前炎症因子表达，而两性霉素B脂质体引起这种反应的作用相对较小[14]。棘白霉素通过调节真菌β-葡聚糖的合成抑制真菌，但同时也能刺激前炎症反应，具有直接的免疫调节作用。在使用唑类抗真菌药治疗的患者中，同样有IRS发生的报道，尽管此类药物没有或只有少量调节前炎症的活力。

目前，对IRS还没有明确的治疗方案，一些病例报道和病例回顾推荐的IRS经验性治疗是使用糖皮质激素。既往的经验表明，对严重的卡氏肺孢子菌病继发IRS，给予泼尼松(强的松)80 mg/d，缓慢减量，维持治疗3周，最终治愈[15]。

隐球菌相关IRS的治疗方案较为类似，使用强的松且需要更长时间缓慢减量。在相关研究完成前，基于现有资料[11]，对T细胞重建相关IRS(出现中枢神经系统的症状、严重的器官功能失调及其他危及生命的状况)，推荐糖皮质激素减量维持治疗的合理周期为6～8周。然而对隐球菌性脑膜炎患者，糖皮质激素的使用仍需谨慎，因为一项回顾性研究显示皮质激素治疗的疗效并不理想[16]，不过此项研究中氢化可的松的使用并不规范，而且所有患者都有极危重的基础状况。

上调的或过度的炎症反应对机体可能造成损害，但IRS中的炎症反应对病原微生物的清除是有益的。内源性免疫反应有时对感染的控制不够，对严重免疫抑制状态的机体，免疫反应增强对疾病的恢复十分必要。对艾滋病合并隐球菌性脑膜炎的患者进行IFN-γ与抗真菌药联合治疗，原有临床症状改善，隐球菌性脑膜炎最终治愈[17]。在明确IRS治疗有效前，使用IFN-γ治疗脑膜炎，不是常规方法；但对难治性隐球菌性脑膜炎患者，联合使用IFN-γ与抗真菌药有理想的疗效。IFN-γ对移植患者的疗效已得到证实[10]，但会增加移植排斥的风险。

5 结语

IRS的发生提示，在真菌病的进展过程中，机体与病原微生物之间存在相当复杂的相互作用。真菌病并发IRS很多年前已被发现，随着近几年快速、强效免疫调节剂在临床中的使用，该病的发生逐渐增多。对其认识在很多方面还是未知的，但必须认识到其存在并应给予相应的处理。未来的研究应进一步关注IRS发生的临床诱因、发病时的免疫状态，寻找确切的临床诊断指标。IRS的治疗仍然是经验性的，还没有成熟的药物、剂量和疗程的具体治疗方案。免疫调节剂在真菌病的治疗中可能作为一种有效的辅助手段，而适当平衡的免疫反应状态对疾病的治疗有重要意义。

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