正电子发射断层扫描应用于耳鸣研究的进展

李辉 综述 李明 审校

耳鸣是临床常见的症状或疾病，目前尚无比较客观的判断耳鸣存在与否及疗效的方法。功能性磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)与正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)均属于功能影像学(functional imaging，FI)检查范畴，fMRI具有价廉、可操作性高的优点，但其运行过程中可产生较大的噪声(高达130 dB)，亦不能应用于人工耳蜗植入患者[1]，这两点是限制其在听力学研究中应用的瓶颈。PET于20世纪90年代初开始应用于听力学研究[2]，此后逐渐渗透到耳鸣的研究中，本文对PET在耳鸣研究中的应用进展综述如下。

1 耳鸣与PET示踪剂

PET作为一种先进的核医学影像手段,对于功能、代谢和受体分布的显示等具有优势,被称为“生化显像”或“分子成像”[3]。耳鸣研究中常用的示踪剂为18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)与15O标记的H2O，FDG是一种葡萄糖类似物，半衰期约110分钟，是最广泛采用的PET示踪剂。它在糖酵解作用中与正常葡萄糖竞争，在预设通道运输进入正常及肿瘤细胞过程中被磷酸化后不能代谢，且其胞膜渗透性低，被困于细胞内，若肿瘤细胞只有低浓度的葡萄糖6-磷酸，它就被积存起来，并同时发射正电子，PET藉此成像。15O-H2O作为示踪剂主要是通过测量脑局部血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)变化来直接反映组织代谢情况[4]。

PET测定的生物学内容取决于所用的标记化合物，如18F-FDG用来测定器官组织的葡萄糖代谢，而15O-H2O则用来跟踪因瞬间脑活动引起的血流变化[4]。耳鸣研究中采用15O-H2O作为示踪剂，主要是对可通过口面运动[5]、眼球位置变化[6]、皮肤刺激[7]、静脉注射利多卡因[8]来诱发耳鸣或改变耳鸣响度的类型进行研究，可通过示踪剂随血液分布直接了解脑局部血流量的变化，从而对耳鸣相关脑区进行研究；采用FDG作为示踪剂主要用来研究大脑皮层葡萄糖代谢活动的变化，应用于用上述方法不能改变耳鸣响度的类型。

2 耳鸣的PET研究

Arnold[9]首次将PET用于研究耳鸣，发现11例耳鸣患者中大部分左侧优势初级听皮层(primary acoustic cortex，PAC)的代谢活动高于右侧，仅1例右侧高于左侧，且代谢活动与耳鸣严重程度呈正比，由此认为耳鸣与左侧优势初级听皮层的异常代谢活动增加有关。其后Lockwood等[10]发现听神经瘤手术后部分患者通过随意口面运动(oral facial maneuver，OFM)可改变耳鸣响度，借助FDG为示踪剂的PET对4例患者(2例可通过OFM降低耳鸣响度，2例可增大耳鸣响度)进行研究发现，耳鸣的响度增大时，对侧听皮层脑血流量增加，耳鸣响度减小时，对侧听皮层脑血流量减少。Mirz[11]用15O-H2O为示踪剂的PET对12名右利手的严重耳鸣患者进行研究，其中3名左侧耳鸣，4名右侧耳鸣，5名双侧耳鸣。6名患者明确的耳鸣原因为噪声暴露，2名分别为颈部挥鞭伤及潜水导致，4名患者无明确原因，病程1～12年，平均4年。试验中采用耳鸣侧给予声音掩蔽及静脉注射利多卡因的方法，发现异常增高的代谢活动主要位于右侧半球的额中回以及颞中回，其结果与认为耳鸣与大脑皮层中主管记忆、情感区域活动有关的假说一致。作者认为耳鸣病因既可以在外周又可以位于中枢，但耳鸣的知觉、进一步的感受却发生在中枢。Arnold[9]的研究认为耳鸣相关皮层位于左侧，Mirz[11]却认为位于右侧半球的额中回以及颞中回，两者研究结果存在差异，耳鸣与左侧优势半球有关的假说似乎不成立，另外，这种现象是否与耳鸣的病因不同或样本量过少有关，值得进一步研究。

Barnay于1935年首次发现静脉注射利多卡因可降低耳鸣响度，利多卡因作用机理的阐明对于研制治疗耳鸣的药物有很大影响[12]。Andersson等[13]用PET对1名左侧偏重的双侧耳鸣患者进行研究，利多卡因可使患者耳鸣明显减轻，PET图像中可发现左侧颞顶皮层(Brodmann区39、 41、 42、21、22)与右额叶、旁边缘系统(Brodmann区47、49、15)局部血流量明显减少。Reyes[14]的研究共有10名耳鸣患者和3名非耳鸣志愿者参加，PET扫描时分为三种状态：①注射利多卡因之后；②注射安慰剂之后；③安静休息时。注射利多卡因后，12名受试者中(1名患者脱落)9名耳鸣患者中4人耳鸣加重，4人耳鸣响度下降，另外1人无变化，3名志愿者中1人注射利多卡因之后出现耳鸣并持续15分钟左右。通过PET图像分析作者认为耳鸣与右侧听觉皮层相关，耳鸣响度增大时脑局部血流量轻度增加，耳鸣响度减弱时脑局部血流量明显减少，耳鸣响度下降较响度增大所引起的局部血流量变化大。耳鸣时单侧大脑血流量的变化与正常人单耳受声刺激时双侧皮层兴奋的情况不同，表明耳鸣起源于中枢而非耳蜗。

王洪田等[15]采用18F-FDG PET研究17例耳鸣患者的脑葡萄糖代谢活动，并与15例无耳鸣者对照。按有无听力损失将所有受试者分为4组：第1组耳鸣伴听力损失,13例;第2组耳鸣但听力正常,4例;第3组无耳鸣有听力损失,2例;第4组无耳鸣且听力正常,13例。用专门图像统计分析软件(Statistical parameters mapping， SPM)进行统计分析，发现耳鸣相关脑区位于左侧颞横回(BA41)、左侧颞上回(BA42、22)、左侧颞中回前部(BA38)和左侧海马,这一结果不依赖于耳鸣的侧别,而且与优势半球无关。听力损失相关的脑区主要是双侧颞上回后部(BA42、22)、颞中回中部(BA21)、联合听区(BA39)、左侧额中回(BA8、9)、左侧额下回(BA45)等。作者认为不论耳鸣侧别，其所涉及的脑区一致，同时与左右利手无明显相关。

张金赫等[16]应用18F-FDG-PET/CT对20例长期严重耳鸣患者进行研究，对照组为健康无耳鸣者，检查前采用耳塞、眼罩对患者进行视听隔绝。图像分析采用SPM软件，结果发现两组具有显著性差异的脑区主要位于左颞横回(BA41)、左颞上回(BA42、22)、左颞中回中部(BA21)和前部(BA38)、左海马、扣带回、丘脑后部。此外还有右颞横回(BA41)、右颞上回(BA42、22)、左额中回(BA8、9)和左额下回(BA45)、左右侧视区(BA18),故认为耳鸣与左侧半球的颞叶(颞横回、颞上回中部、颞中回前部)和海马有关，耳鸣侧别所涉及的脑区可能是一致的，与王洪田等[15]的结论基本一致。

有人曾提出耳鸣与听到的令人厌恶的声音刺激有相同的神经生理机制，Mirz等[17]对这种假设进行了研究，他对12名健康志愿者耳部给予声音刺激，使其产生类似患者感受耳鸣时的反应，PET扫描发现主要激活双侧初级、次级听觉皮层、背外侧额叶以及与情感相关的边缘系统。作者认为耳鸣的感受在功能上与次级听皮层、背外侧额叶和边缘系统有密切关系，此结果与Jastreboff[18]提出的耳鸣神经生理学模式一致。

Langguth等[19]通过PET研究不同性别耳鸣患者的特点，83名慢性耳鸣患者(男59例，女24例)，平均年龄48.8±12岁，病程6.5±7年，结果发现女性耳鸣患者大脑颞、顶区域代谢活动较男性耳鸣患者明显增高，而男性耳鸣患者双侧大脑额、枕区域较女性耳鸣患者代谢增高。

目前随着技术的发展出现了可用于耳鸣动物研究的高分辨率微型PET(MicroPET)设备，2008年Paul等[20]首次借助FDG-PET以及MRI对水杨酸钠诱发耳鸣SD大鼠进行了研究，15只雄性成年大鼠共分为三组，第一组3只大鼠用来获得小动物PET最佳扫描参数，第二组3只大鼠进行PET扫描图像可重复性的验证，第三组9只大鼠分别进行无耳鸣及腹腔注射水杨酸钠诱发耳鸣后的PET扫描，结果发现大鼠有无耳鸣时大脑额叶代谢无明显变化，表明其非耳鸣相关区域；耳鸣发生时下丘与颞叶FDG代谢活动分别增高17%±21%与29%±20%，耳鸣时丘脑部位的代谢活动亦有增高，但无统计学意义。这是首次对耳鸣动物进行的脑部PET研究，水杨酸钠诱发大鼠耳鸣的机理与人类的耳鸣机理是否一致目前尚不明了。

首先，上述研究大多属于耳鸣机理的研究，国外也有研究者初步将PET检查结果作为评价重复经颅磁刺激治疗耳鸣疗效的指标[21]，但研究样本量均较小，无大样本量的研究报道。其次通过PET发现的耳鸣异常兴奋区域使耳鸣治疗出现了新的切入点。将低频重复经颅磁刺激(low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LFRTMS)这种神经科学基础研究及治疗神经精神疾病的方法开始运用到耳鸣的治疗中[22]，这种不同于以往药物、生物反馈及耳鸣再训练疗法的治疗方式，推动了耳鸣的治疗进程。第三可用于耳鸣动物模型的验证。以往耳鸣动物造模是否成功主要依靠行为学方法进行验证，较为繁琐，随着微型PET的出现，耳鸣动物模型的验证就可客观评价。目前PET检查费用昂贵，在很大程度上限制了它在临床和科研方面的应用。

3 问题与展望

当前耳鸣研究中比较明确的是耳鸣与听觉皮层、边缘系统、大脑额叶有密切关系，但耳鸣与相关脑区之间的关系，即异常兴奋灶是耳鸣的原因还是长期耳鸣的结果目前尚不明了，如果异常兴奋灶是耳鸣的结果，那么需要多久的时间才可以使其形成也值得探讨。客观性耳鸣亦是一种耳鸣类型，长期的客观性耳鸣是否也能够在中枢系统产生某些可塑性的变化，PET能否在其研究中发挥作用，目前尚无报道。此外，将来可以设想PET借助特殊的示踪剂寻找出明确的神经递质通路与受体来帮助研制出治疗耳鸣的新药，目前小动物耳鸣的PET研究主要关注于水杨酸钠诱发的耳鸣，未来可着眼于其它耳鸣造模方法后的PET研究，相信会对探索人类耳鸣机理提供帮助。因此随着基础医学研究的进一步发展，PET对于耳鸣的研究作用还需继续深入。

4 参考文献

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