脑功能磁共振成像技术在阿尔茨海默病中的应用*

林翠茹 周智梁 周 黎 张玉莲

脑功能磁共振成像技术在阿尔茨海默病中的应用*

林翠茹 周智梁 周 黎 张玉莲△

阿尔茨海默病 磁共振成像 大脑 老年病 中枢神经系统 认知障碍 记忆障碍 综述

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种以认知功能缺陷为特征、记忆障碍突出的中枢神经系统原发性退行性疾病，占老年性痴呆的60%～70%[1]。该病起病隐袭，病因不明，无特效治疗方案，如在早期发现，通过干预治疗可延缓向痴呆转化的时限，提高生存质量。目前尚无公认的确诊AD的生物学特异性指标，传统的CT和MRI仅反映AD晚期一些脑形态学改变，滞后于脑功能变化。20世纪90年代出现的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI），实现了脑功能活动的实时显示，成为神经科学研究的前沿。许多学者做了大量关于AD的脑fMRI研究，为AD的早期诊断与干预提供了一定的理论依据。

1 fMRI在AD中的优势

AD主要临床表现为认知能力、记忆力、注意力及视觉空间加工功能的逐渐下降、精神行为的异常等。早期病理过程可长达数十年，特别是临床前期，临床症状开始不明显，一旦症状明显，则发生持续进行性的智能衰退而无缓解。AD的日常诊断推荐应用的技术仍是常规的CT和MRI，但是视觉和局域容积的评价远远不能满足临床需要，而功能性成像技术，如：单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射电子计算机断层（PET）及fMRI，在疾病的早期就能发现微小的病理变化的优势，具有更大的发展潜力。

2 fMRI在AD认知障碍、记忆障碍研究中的应用

认知功能是指熟练运用知识的能力，包括语言和非语言技能，记住新知识和从丰富的知识库中追忆知识的能力。认知障碍在AD早期表现为失算、判断力差、概括能力丧失、注意力分散、左右失认及集中力差。随病情发展这些症状愈加明显，患者主动性、解决问题能力、与人交往能力、逻辑和推理能力均呈进行性受损，呈现智能缺陷合并认知损害，直至较高智能完全丧失。He等[2]研究表明早期AD患者低频振荡与双侧楔叶、右侧舌回及左侧梭状回的低频振荡具有局部一致性。既往研究表明Stroop测试主要激活人前扣带皮质及额叶脑区，且这些区域主要负责注意和执行功能[3]，而最近一项研究发现，除前扣带回和前额叶外，后顶叶同样是一个明显激活的区域[4]。

AD的记忆障碍以记住新知识能力受损和回忆远期知识困难为特点。记忆障碍为AD的初发症状，遗忘-记忆新知识的缺陷与皮质功能障碍有关，健忘-远记忆缺陷（回忆过去已记住过的信息的能力）与皮质下功能障碍有关。近来Celone等[5]首次利用独立成分分析（ICA）技术，将低频fMRI信号波动运用到情景记忆任务的信号处理，找寻执行照片-人名记忆任务时功能连接的脑区，发现轻度认知功能障碍（MCI）组的海马及侧顶叶正性共激活较正常老年组增加，MCI组在这些区域的负性共激活也增加；早期AD组在这些区域则正激活和负激活均减少或丧失，表明AD中颞叶-新皮质间的网络功能联系发生病变。Fleisher等[6]利用成对词语对AD高危人群进行fMRI检查，结果发现高危人群脑部出现与AD病理相关的多脑区激活，认为在AD发病前多年就出现了记忆系统功能的上调。Sperling[7]报道AD患者在新记忆编码过程中，前驱阶段出现激活增强，与过往认为海马及相关颞叶内侧结构的激活降低相矛盾，可能和入组AD患者病程不同有关。但是此结论尚没有直接证据，需要对AD前驱阶段不同激活模式和AD病理之间的关系进行纵向研究来加以证实。

3 fMRI在AD视空间技能障碍研究中的应用

AD在早期视空间技能即受损，且比其他类型痴呆的视空间损害严重，不能做结构性作业、连线测验及摆积木和拼图等。李传明等[8]应用fMRI观察AD在汉语Stroop任务操作中的脑功能区皮质活动情况特征，结果显示，AD组汉语Stroop色词任务操作反应时间明显长于对照组，正确率明显低于对照组；AD组和对照组在执行Stroop任务时大脑激活部位无明显差异；但AD组在双侧额上回、额中回激活体积明显小于对照组，表明AD患者存在选择性注意障碍，这些障碍可能与双侧额上回、额中回脑区功能障碍有关。Yetkin等[9]对一组MCI、AD患者和正常老年志愿者的fMRI视觉记忆功能的研究显示，AD和MCI较正常老年所激活的功能区明显增多，并且MCI组较AD组的激活区增多。

4 fMRI在AD嗅觉功能研究中的应用

嗅觉功能减退是AD常见的临床症状,虽然正常老年人也可以出现嗅觉功能减退,但是AD患者的嗅觉功能减退更为严重，并且与AD的严重程度明显相关[10]。AD早期嗅觉功能就有明显的受损，嗅觉的fMRI就可以显示相应脑区病理改变后所致的功能异常，为其诊断提供帮助。相对于记忆或认知功能障碍评价，嗅觉功能评价的优势在于其能在AD早期提供客观的行为学评分，而记忆或认知功能的受累稍晚，并且记忆或认知功能评价结果容易受到教育程度等因素的影响。Wilson等[11]对166例AD患者进行研究显示，行为学的嗅觉功能检查结果与AD所致的脑内病理改变的严重程度存在明显的相关性，从而证实了AD与嗅觉功能障碍的内在联系。Wilson等[12]对589例社区的老年人进行了5年的随访，其中177例发展为MCI，而嗅觉功能评分显示，嗅觉功能障碍者较正常者发展为MCI的可能性要高50%，提示嗅觉功能障碍的老年人容易发展为MCI，嗅觉功能相关检查指标可能是AD的早期敏感指标。相对于听觉或视觉等其他类型的研究，嗅觉的功能磁共振成像存在着一定的难度和特点，嗅球、嗅束乃至嗅觉的脑功能区都位于额叶以及颞叶的底部，这些区域在磁共振（MR）的EPI序列中常有明显的伪影，可能会影响检查的效果。为了降低磁敏感性伪影的影响，针对读出方向的信号丢失，通过提高读出方向的分辨力、缩短TE等方法，可以明显地减轻磁敏感性伪影[13]。虽然AD患者的嗅觉功能障碍已经得到行为学和病理学的证实，但是嗅觉的fMRI研究目前多局限于正常人中进行[14]，仅有部分研究将重点转向AD患者。

5 fMRI在AD精神症状及脑静息网络研究中的应用

AD精神症状包括主动性减少、情感淡漠或失控、抑郁、不安、兴奋或欣快、失眠或夜间谵妄、幻觉、妄想、徘徊、无意义多动、自言自语或大声说话、焦躁不安、不洁行为及攻击倾向等。目前对脑静息网络的研究较多，多数学者认为它与情景记忆的提取、对周围环境和自我内省状态的监控以及持续进行的认知和情感过程有关。虽然人脑的不同区域具有相对不同的功能，但要完成一项非常简单的任务时也总是需要多个不同的功能区域相互作用、互相协调，共同构成一个网络来发挥其功能，大脑的功能执行总是依赖于多个脑区之间广泛地交互[15]，脑网络与AD精神症状病理变化有一定相关性[16]。因此，许多学者从脑网络的角度研究AD。Mantini等[17]结合脑电图（EEG）的刺激及fMRI在15名健康男性志愿者中均发现了6个大脑内广泛分布的脑静息网络，而Christian等[18]研究发现了8个独立的、空间连贯的脑静息网络，默认网络及背侧注意网络显示脑区之间的功能连接程度减低。

Supekar等[19]利用小波分解的方法，分别在静息fMRI数据的不同的频段上考察AD的“小世界”拓扑属性的异常，结果显示AD患者的脑功能网络的“小世界”属性在低频区表现显著的异常，网络属性还可以作为区分正常人和AD的一个客观的标记。最近，He等[20]利用不同脑区的皮质厚度的关系构造了AD的结构网络，也发现了AD患者的脑网络小世界拓扑结构显著异常。Wang等[21]采用全脑网络功能连接分析方法发现与正常老年人相比，早期AD前额叶与顶叶之间的功能连接降低，但额叶、顶叶内部的功能连接却代偿性地增强，还发现早期AD的“任务负网络”（默认网络）及“任务正网络”的功能连接也显著异常于正常老年人。Damoiseaux等[22]报道老年人“默认模式网络（default－mode net－work，DMN）”脑区的血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号降低，并验证了老年人DMN信号强度与年龄和认知能力下降呈负相关。Sorg等[23]利用fMRI研究静息态网络后发现，AD患者执行注意功能的某些DMN脑区表现为活动减弱，患者海马和后扣带回的功能连接中断。

Fleisher等[24]利用静息态fMRI研究AD的高危人群发现，有AD家族史但载脂蛋白E4类等位基因正常的人群，其前额、眶额叶、颞叶和顶叶区等九个脑区，静息状态时DMN存在异常，该研究认为与使用编码相关fMRI相比，静息态fMRI更易区分AD的高危人群。

6 fMRI在AD临床研究中的应用

关于fMRI在AD临床治疗中的评价应用研究较少。周友龙等[25]运用fMRI技术观察穴位埋线对AD认知功能改变相关性的研究；汪青松等[26]应用fMRI技术观察经皮电神经刺激术对AD脑功能区功能变化等研究。fMRI有助于确定AD高危人群，当临床检测到神经退行性变临床症状之前，很可能有痴呆高风险的潜在功能异常存在。目前虽然存在AD的临床诊断标准，且近年来进行了大量的神经病理学研究，但AD的发病机制仍未清楚，而神经影像除了能够判断治疗效果，还能协助预测和早期诊断。fMRI可同时提供大脑的结构像和功能像，获得准确的空间定位，可无创地多次重复试验，能够揭示脑的结构功能和行为机制及其联系，使研究者了解脑内发生的变化，以及变化的部位和程度，还可以识别各种药物分子作用的部位、过程及机制，预测正常脑和病脑的各种活动，从本质上揭示脑的结构、功能及行为机制之间的关系，为临床为基础医学研究提供有用的信息。

但是，大脑是个非常复杂的系统，AD的影像学诊断还应与不同种类的神经影像结合起来以提高临床诊断率，如结构性影像与代谢性影像相结合[27]。fMRI可能是确定AD早期标志的一种无创工具，但是还需要进行许多工作来理解和解释fMRI所提供的信息，且目前fMRI技术应用于AD临床方面尚欠缺系统的、多中心、大样本的全面深入研究。因此，倘若诊断AD所用信息是来自临床检查、脑影像学技术及生物学指标的综合信息，将提高AD临床诊断的精确性。

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*国家重点基础研究发展计划（973计划，项目编号：2010CB530405）

300150 天津中医药大学第二附属医院脑病中心（林翠茹，周智梁，张玉莲）；天津中医药大学（周黎）△审校者

（2010-02-11收稿 2010-06-17修回）

（本文编辑 陆荣展）

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