运动员心脏的热点问题与研究进展

常 芸

运动员心脏的热点问题与研究进展

常 芸

概述了运动员心脏研究现状,并针对运动性心律失常和运动性心脏猝死两大热点问题的最新进展进行了阐述和分析,其中包括了运动性心律失常发生过程心脏传导系统中窦房结、房室结和浦氏纤维等三大结构的电生理与分子病理学改变,运动性猝死的七大相关心血管疾病(肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、扩张型心肌病、长QT综合征、短QT综合征和儿茶酚胺介导的多形性室速)的遗传学特征、相关基因标记以及运动性猝死早期基因诊断技术。

运动员心脏;运动性心律失常;运动性心脏猝死;基因标记;诊断芯片

1 概述

运动心脏研究可以追溯到19世纪末,1899年,瑞典医生Henschen通过叩诊发现越野滑雪运动员心脏肥大,认为大心脏是赢得比赛胜利的保证,并把这种运动员特有的大心脏称为运动员心脏(athlete’s heart)。此后,诸学者通过X线影象技术、超声心动图及核磁共振图象分析证实运动员确有心脏肥大,同时伴有心功能改变,因而,也有人称之为运动员心脏综合症(athletic heart syndrome)。

研究表明,运动员心脏的特征主要表现在形态与机能两个方面,其中,运动性心脏肥大是运动员心脏主要形态改变,可发生在左、右心室或/和心房,但以左心室肥大为主。其肥大程度在一定范围内与运动强度和运动持续时间呈正相关,但通常运动员心脏肥大是中等程度肥大,运动员心脏重量一般不超过500 g。运动员心脏系数为7.5 g/kg体重。不同项目运动员心脏肥大类型各异,一般耐力项目运动员心脏为离心性肥大(Eccentric hypertrophy),以心腔扩大为主,也伴有心壁增厚;力量项目运动员心脏多为向心性肥大(Concentric hypertrophy),以心壁增厚为主。运动员心脏机能改变主要表现为:安静时,运动员心率减慢,尤其耐力项目运动员心率可在30次/min左右,呈现窦性心动过缓,心脏每搏量增大,心输出量变化不大;运动时,心力储备充分动员,心率增快,心输出量可达42.3 L/min。运动员心脏具有可恢复性,即一旦停止运动,运动员心脏结构与功能的适应性改变减退,有人可复原到常人水平。

对运动员心脏肥大性质的讨论一直存有争议,尽管多数研究者认为,运动员心脏肥大属生理性肥大范畴,但运动员的一些临床表现和心律失常现象又很难仅用生理性改变来解释。为了进一步探讨运动员心脏的性质,不少学者通过实验病理学研究模拟不同类型运动心脏的组织细胞学变化,结果发现[1],运动心肌细胞体积增大,心肌纤维直径增粗。心肌纤维之间毛细血管数密度增加,毛细血管与心肌纤维的比值增大。心肌细胞内肌原纤维体积密度增加,肌节增长。线粒体体积密度与数密度增大,线粒体与肌原纤维的比值增大,线粒体到毛细血管的最大氧气弥散距离缩小。横小管扩张增大,闰盘连接出现不同程度的改变。心肌线粒体三磷酸腺苷酶(ATPase)和琥珀酸脱氢酶(SDH)活性增高。肌球蛋白类型优化,V 1型肌球蛋白增多,肌球蛋白ATPase活性增强。肌浆网摄取和结合钙离子的能力增强。心肌细胞膜上脂质成份发生了改变,磷脂酰丝氨酸和不饱和脂肪酸含量增多,对钙离子的通透性增强,有利于心肌细胞膜结合与摄取钙离子。心房肌细胞内特殊分泌颗粒增多,其中,心房肽免疫活性增强。心肌收缩时细胞内收缩结构钙可获得量增高。运动心脏的上述组织细胞学改变构成了运动心脏肥大、氧化代谢增强、能量产生增多及收缩性增强的功能结构基础,对于机体最大摄氧量的增加、有氧耐力的提高具有重要作用。不同类型运动心脏的功能结构基础,神经-内分泌调节及其发生机制各异,但其共同特点是运动心脏的功能与结构的适应性改变具有可复性,是区别于病理性心脏肥大的又一重要特征。值得注意的是,反复大强度运动可造成运动心脏某些功能与结构的损伤,其中,右心房、右心室、室间隔及内膜下心肌组织是易损部位,构成了运动性心律失常的病因所在。

有关运动心脏的发生机制更是现代运动心脏研究的热门话题。近年来,随着细胞、分子生物学理论与技术的发展及应用,运动心脏的研究日趋深入,尤其是心脏内分泌功能的发现,对于运动心脏结构与功能的发生、发展及转归有了新的认识。认为运动心脏肥大的发生已不仅仅是由于血液动力学超负荷所致的细胞体积增大及相应亚细胞结构改变的简单过程,而是在神经体液因素调节下,尤其在心脏自身的自分泌、旁分泌及胞内分泌机制调控下的一类结构、功能及代谢诸方面的心脏重塑(Cardiac Remodelling)过程。目前研究发现,在运动心脏重塑过程中,心钠素、脑钠素、胰岛素样生长因子、内皮生长因子、转化生长因子、内皮素、血管紧张素II、甲状腺素,降钙素基因相关肽,儿茶酚胺及其相应受体起重要调节作用。上述调节因素经过一系列信息传递过程,引起初始应答基因(癌基因fos、myc等)和次级应答基因(心肌收缩蛋白基因M HC、MLC-2、Actin等)以及各类细胞功能与代谢因子(NRF-1、m tTFA、CaN)在转录和蛋白水平的表达,最终产生运动心脏结构与功能的重塑。目前认为,血液动力学超负荷及心脏神经内分泌改变是运动员心脏形态与机能改变的发生机制,其中,由于耐力与力量训练引起的心脏前后负荷过载及心脏中α1肾上腺素能受体、儿茶酚胺、血管紧张素II、心钠素、脑钠素、胰岛素样生长因子、内皮生长因子、转化生长因子、内皮素、降钙素基因相关肽及胞内钙的改变是运动性心脏肥大发生的主要调节因素,而心肌细胞内游离钙在运动心脏形态与机能改变的发生调节过程中起信使作用。

近年,运动心脏的实验性研究已有了长足的进展,整体水平已从心肌的组织细胞学研究发展到分子生物学研究,对于运动员停训综合症、运动员常见心血管疾病、运动员常见心律失常、运动性心脏猝死病理与发病机制,运动员心血管功能评定方法以及运动心脏损伤的快速检测与早期诊断方法有了新的认识和体会,尤其在运动性心律失常与运动性猝死的病因、病理以及发病机制的研究方面取得了可喜的成果。

2 运动性心律失常

运动员心律失常发生率高于常人已是不争的事实,专项训练年限长、成绩优秀的运动员更为常见,一些运动员因此而退赛甚至退役,运动性心律失常已经成为影响运动员体能、健康以及正常训练比赛的重要原因之一,制约了一些优秀运动员竞技水平和比赛成绩的提高。

2.1 运动性心律失常的常见类型

国内、外研究发现,运动员心电图常见类型有窦性心动过缓、窦性心律不齐、交界性逸搏、房和室性早搏、房室传导阻滞,右束支传导阻滞、阵发性心动过速、预激综合症、心室复极异常等。

2.1.1 窦性心动过缓

运动员安静时窦缓及不齐的发生率较高,特别从事耐力项目的运动员绝大多数心率都低于60次/min,优秀运动员一般在40次/min,睡眠心率在30～40次/min。笔者的一项调查显示[2],我国优秀男运动员安静心率平均值为58.95次/min,女运动员为59.02次/min;男、女运动员最低心率均为37.00次/min。运动员窦缓通常是心脏对长期的训练产生的适应性生理变化。

2.1.2 房室传导阻滞

I度房室传导阻滞发生率国外报道为0.8%～8.7%,一般属功能性,对训练和比赛无影响,少数为过度疲劳或病理因素如急性心肌炎、电解质紊乱所引起。II度以上房室传导阻滞心电图检出率2.4%～23%,高出同龄普通人5倍,多见于中长跑、马拉松等耐力项目的运动员。可因过度训练、过度紧张而引起,常在夜间、卧位或闭气时出现,运动、心率加快、过度通气时消失。

2.1.3 右束支传导阻滞

运动员不完全右束支传导阻滞的发生率较非运动员高,马拉松和竞走项目运动员中可高达51.11%。运动员完全性右束支传导阻滞的发生率为0.22%,常无心脏病证据,完全性右束支传导阻滞和持久存在不完全性右束支传导阻滞,不能排除心脏病变的可能,应定期检查,进行随访观察。

2.1.4 早搏

早搏是运动员中最常见的心律失常。运动员静息心电图检出率为3.7%,在24 h心电图检出率为53.39%,以室性早搏最常见,房性和交界性早搏其次。一般认为,运动员发生早搏的原因多为过度疲劳、情绪波动、感染等,少数为心脏病所致。约为1/3不明确原因,且无不适主诉,可照常参加训练比赛,无须药物治疗。据但心电图上出现具有以下特点特征时,有心脏病的可能,应进行鉴别,如多源性室性早搏;室、房或交界性早搏同时存在,频发或是呈联律的早搏,并行心律性室性早搏;室性早搏发生较早与T波顶端重叠,QRS波群畸形错折显著,其时间≥0.16 s;早搏后第一个或最初几个窦性心动的T波有改变,运动后早搏增加,伴有其他心电图异常如房室传导阻滞、束支传导阻滞、缺血性T波改变等应全面检查,寻找原因。感染引起者,要暂停训练和比赛,给予药物治疗。过度疲劳者,应调整训练计划,辅以药物治疗。如为心脏病,应按心脏病治疗原则处理。原因不明者,应加强医学监督。

2.1.5 阵发性心动过速

运动员发生的阵发性心动过速,以功能性为多见,常因过度疲劳、情绪激动或用力过猛而诱发,但不排除少数器质性心脏病所致。运动员室上速、房颤、房扑、室速较少见。最近,笔者对部分现役和退役运动员的调查发现,一些退役运动员留下了永久性的心律失常,尤其以心房纤颤、病窦综合征、房室传导阻滞发生率为高。

2.1.6 心室复极异常

心室复极异常与运动员心肌肥厚有关,示QRS波电压增高,可逆性ST段抬高和T波倒置、高大,ST-T改变有以下特点:1)偶然发现,无心脏病症状和体征,运动能力良好;2)ST-T改变的易变性大,可自然消失;3)运动试验常使ST-T改变消失或改善;4)心室肌收缩时限和心脏功能均正常;5)多年随访未见心血管系统病理表现。ST段下移较少见,一旦出现水平型ST段下移为病理现象。运动训练和比赛时,由于心脏负荷增加,心脏结构、植物神经功能和内分泌激素水平发生的适应性或一过性的心脏结构与功能变化,这些必将影响心肌的电活动和心脏节律,即而影响运动员心脏射血功能与代谢功能。

2.1.7 预激综合症

预激综合症是一种既有冲动起源紊乱又有冲动传导异常的混合性失常,发生率约为0.6%,可长期存在,也可间歇出现。发生预激综合症的运动员,如无心动过速发作,又无器质性心脏病证据,可照常参加训练和比赛,但对其功能状态应密切观察。值得注意的是,预激综合症有出现阵发性心动过速、心房颤动或心房扑动的潜在危险。因此,尽量避免游泳、赛车、划船、跳伞等运动项目[6]。

2.2 运动性心律失常发生的可能机制

我们知道,心脏传导系统主导心脏搏动的产生和协调传导。传导系统的三个主要结构,窦房结、房室结和希氏-浦肯野系统,与心肌相比具有自发产生搏动的特性,其中,窦房结表现出最快速、稳健的起搏活动,房室结稍慢,而希氏-浦肯野系统的起搏活动速度最慢、强度最弱。这一电活动的差异与心肌、骨骼肌等工作肌细胞膜电位产生的离子不同有关,也是心律失常发生的可能机制。

2.2.1 窦房结和房室结电生理改变

最近研究发现,心房和心室肌静息电位主要由Kir2通道携带K+产生IK,1。窦房结和房室结IK,1缺乏,就无法形成稳定的静息电位。与心房肌相比,窦房结和房室结中Kir2.1 mRNA表达少[18]。窦房结和房室结组织中IK,1和Kir2.1的缺乏可允许舒张期其他离子流使膜去极化,从而易化起搏活动的产生。窦房结和房室结组织中,其他Kir通道亚单位(Kir3.1、Kir3.4、Kir6.2和SUR2)的表达也少于工作心肌[19]。舒张期膜的缓慢去极化一旦达到阈电位便触发自发的动作电位并最终产生起搏活动。一些离子活动参与起搏电位的产生,其中最重要的是由HCN(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated)携带的If(funny current)。窦房结中HCN4 mRNA及蛋白的表达量均高于心房肌组织[10,19],房室结中,HCN 4 mRNA和蛋白也有较高表达[18,19]。此外,窦房结中HCN 1 mRNA的表达也高于心肌[11]。因此,窦房结和房室结具有起搏活动的两个主要原因是Kir2.1的低表达和HCN的高表达,而上述离子通道分子结构的改变也可以诱导窦房结和房室结组织电生理活动的异常,继发心律失常。

早年把运动员心动过缓归因于自主神经系统的改变,然而,一些研究发现,运动员心动过缓与自主神经活动无关,而是固有心率的减慢,在交感神经和副交感神经被阻断后,比较耐力运动员和非运动员窦房结电生理学改变时发现,耐力运动员的最大SNRT/SCL(sinus node recovery time,SNRT;sinus cycle length,SCL)明显长于常人,认为窦性心动过缓并不是由副交感神经活性增强和交感神经活性减弱造成的,而是与窦房结内适应有关。有研究认为,固有心率下降及窦房结功能下降是由于心脏纤维化所致,如窦房结细胞的减少和细胞外基质的增生[38]。有研究推测,心动过缓可能与窦房结离子通道的改变有关。A llah等研究发现,心动过缓可能是由于HCN4,Nav1.5,Cav1.3和Na+-Ca2+交换体NCX1的减少造成的。Yeh等研究发现[47],房性快速性心律失常窦房结恢复时间延长约70%, HCN通道的HCN 2和HCN 4亚单位减少超过50%,β亚单位minK减少42%,而HCN介导电流If和IKs分别下降48%和34%。研究提示,HCN4减少或是K+通道表达上调是引起窦房结功能障碍的主要原因。此外,心肌缺血也可导致窦房结功能障碍,且缺血导致的心脏自律性减慢不是由单一离子机制引发的,其离子通道活动变化也在某种程度上取决于心肌代谢状况。目前认为,窦房结功能抑制促进房性心律失常的形成,而运动训练引发的心动过缓及其余窦房结功能的关系以及运动状态下窦房结离子通道电生理学及分子结构的改变尚无研究报道,有待深入研究。

Stein等(2002)曾发现,耐力运动员的房室结Wenckebach周期及有效不应期均明显长于非运动员,认为房室结结构功能改变是引发运动性心律失常的病理学基础之一。实验研究表明,房室结具有较慢的动作电位传导速度,这一特性使心房和心室收缩间产生延迟,在心电图中可以见到P-R间期延长[38]。而影响心脏动作电位传导速度的两个重要因素是相邻心肌细胞间的耦联电导和动作电位的上升速度。耦联电导和动作电位上升速度越快,传导速度越快。通常,心肌细胞间的电耦联是由缝隙连接蛋白组成的缝隙连接(本质上是非特异性离子通道),在心脏主要为CX43。CX43的mRAN和蛋白在心肌有丰富的表达,但在房室结,特别是结延伸部分CX43表达很低[11],这会导致肌细胞和房室结间较差的电耦联。在结组织间,也有缝隙连接,但连接稀少,主要由CX45组成。一般CX45形成小电导缝隙连接通道(单通道电导率20～40 pS),CX43形成大电导通道(单通道电导率60～100 pS[9]。CX43的缺少是房室结动作电位传导速度低的原因之一。在心房和心室肌中,动作电位上升期(0期)的上升速度较快,但在窦房结和房室结中较慢,约为10 V/s。心肌细胞中,动作电位上升期较快的原因是由于Na+(INa)通道大而快。结组织动作电位上升速度慢是因为缺少或没有INa,动作电位上升期主要由Ca2+电流产生,与INa相比,Ca2+电流小而慢。Nav1.5形成心肌Na+通道INa,Nav1.5 mRAN和蛋白在工作心肌均有丰富的表达,但在结组织中无表达[11]。因此,房室结动作电位传导速度慢与CX43和Nav1.5的低表达有关。Pappas等(2006)报道[32],静息状态下的1∶1房室传导在运动中发展为2∶1房室传导。

2.2.2 浦肯野纤维电生理改变

浦肯野纤维位于心室壁心内膜下,将左、右束支的电冲动快速适时地传导至心室肌,同时也是心脏各种心律失常的高发部位。由于浦肯野细胞的糖元含量高于普通心肌细胞,有研究认为,浦肯野细胞比一般心肌细胞更能耐受组织缺氧,但这与笔者观察到的内膜下心肌组织更易受损的结果有所些不同。与普通心肌细胞相比,浦肯野纤维的电冲动传导速率较高(2～3 m/s),部分原因是由于细胞间不同的缝隙连接。浦肯野纤维中支持高电导性通道的缝隙连接蛋白CX40的含量大约为心肌细胞中的3倍。作为传导细胞,浦肯野细胞具有潜在自律性,通常状态下被窦房结快速起搏活动抑制。一方面,负责动作电位1期快速复极化的瞬时外向钾电流(Ito)在浦肯野纤维中占主要地位;另一方面,浦肯野纤维中的内向整流钾离子电流(IK1)和L型Ca2+通道密度低于心肌细胞,细胞中的Ca2+密度与其收缩性和传导作用相关,可能是造成浦肯野-心室连接部分单向传导阻滞的原因。

浦肯野纤维与快速性心律失常的产生有关。Bogun等[7]研究发现,浦肯野系统可能是心肌缺血后单一形室性心动过速中折返循环形成的结构基础。而Szumow ski等指出[40],多形性室性心动过速中,浦肯野信号早于第一个早搏,对浦肯野信号位点采用消融术后可消除早搏,并在术后的一年多无心律失常出现。有研究报道,浦肯野纤维在一些心脏结构正常的病人中也可引发室颤、Brugada综合症、长QT间期综合症[21]和缺血性心肌病。Sinha等(2008)研究指出[37],浦肯野纤维可在非缺血心肌病中引发室颤,对非缺血性心肌病人进行电生理学研究发现,非缺血性心肌病人植入心律转复器对心室颤动无治疗作用。病理研究发现,浦肯野纤维离子通道的改变可能是心律失常产生的基础。心肌梗塞后存活的浦肯野纤维中,Ito和ICaT明显减少,浦肯野细胞的钙释放异常也可导致心律失常[8]。目前,大强度运动导致机体内环境的变化,如心肌缺血、血钾过高、组织缺氧和酸中毒也会损害浦肯野-心室连接部分的电耦联,有可能引起传导阻滞和快速性心律失常的发生,具体的病理与发病机制还有待深入研究。

3 运动性心脏猝死

运动猝死定义为“有或无症状的运动员或进行体育锻炼的人在运动中或运动后24 h内的意外死亡”。运动猝死作为运动医学中最为严重的问题,一直备受各国学者关注。研究表明,多数运动性猝死都由心血管异常所致,其病理变化主要涉及心肌组织血液动力学和电生理学方面的改变,致使心肌耗氧量增加,冠状血管供血不足。如果运动员存在潜在的心血管异常,那么,上述改变则会诱发缺血性心脏病和各类严重的心律失常,有可能导致运动场上猝死事件的发生[4,5,39,45]。近年来,国内外学者针对运动性猝死病因和病理变化展开一系列研究[14,15,20,28,27,35]。目前发现,导致运动性猝死的主要心血管问题包括由冠状动脉疾病以及冠状动脉畸形导致的缺血性心脏病和心肌梗塞,先天性血管结构发育异常所致的血管破裂,心脏电生理异常所致的心律失常,如长QT综合症、室性心律失常、预激综合症、病窦综合症,以及病毒性心肌炎和药物滥用导致的其他疾病等。导致运动猝死的心源性疾病因年龄不同而不同。大多数年轻运动员(小于35岁)猝死的主要原因是先天性心血管畸形,其中,36%猝死的年轻运动员患有肥厚性心肌病。对于年老运动员(大于35岁)而言,如果存在潜在的心脏疾患,在参加大强度运动和比赛时有可能发生猝死。年老运动员心源性猝死的通常原因是冠心病,偶尔为肥厚性心肌病和瓣膜性心脏病。

3.1 运动性心脏意外相关遗传性疾病

3.1.1 肥厚型心肌病(HCM)

肥厚型心肌病是常染色体显性遗传性疾病,以左心室(或)右心室肥厚为特征,常为不对称肥厚并累及室间隔,左心室血液充盈受阻、舒张期顺应性下降为基本病变。根据左心室流出道有无梗阻又可分为梗阻性肥厚型和非梗阻性肥厚型心肌病。发病年龄为20～50岁,男、女发病比例2∶1,有明显家族史(约占60%),我国患病率为8/ 10 000,最后由于心力衰竭进行性加重而死亡或因心律心常而猝死,是运动性猝死的主要病因。在年轻无症状个体中,由肥厚型心肌病导致的猝死通常发生在中等或高强度的运动或比赛中。其可能的机制是因为大强度的训练和比赛时,机体所发生的一系列内环境变化(如血流量、水分和电解质的改变)增加了猝死的危险性或构成猝死的诱因。此外,反复大强度运动形成的心肌纤维化和心肌细胞排列紊乱所致的电生理异常以及致命性的室性心动过速的发作也是原因之一。

研究发现,合并有以下因素时,HMC导致猝死的危险性增加:1)曾发生过心脏停搏或者持久室性心动过速;2)有HCM相关性疾病死亡的家族史或高危险基因型个体; 3)HOLTER记录有多次或发作过室性心动过速;4)有劳力性晕厥史,尤其是在与疲劳有关的年轻人中;5)严重的左心室肥大(最大壁厚≥30mm);6)运动后低血压反应。

本病的预后因人而异,可从无症状到心力衰竭、猝死。心房颤动可促进心力衰竭的发生。少数患者可并发感染性心内膜炎或栓塞等。一般成人病例10年存活率为80%,小儿病例为50%。成人死亡多为猝死,而小儿则多为心力衰竭,其次为猝死。猝死在有阳性家族史的青少年中尤其多发。猝死原因多为室性心律失常,特别是室颤。

3.1.2 致心律失常性右室心肌病(ARVD)

致心律失常性右室心肌病(ARVD)为常染色体显性遗传性疾病,发病率为2‰～4‰,主要病理改变为心肌组织脂肪化和纤维化,病变主要发生于右心室,严重者可累及左心室。ARVC以致命性室性心律失常为主要表现,是运动员猝死的主要原因之一。诊断依据为右心室结构与功能改变,心肌细胞除极与复极异常、呈左束支传导阻滞图形,心内膜活检显示心肌被脂肪组织取代。致心律失常性右室心肌病50%～70%有家族史,大多数死亡年龄小于40岁,甚至发生于儿童期。主要临床表现为心悸、头晕、晕厥、气急胸闷等。

根据病情的进展可分为四个阶段:1)隐匿期:右心室仅有轻度的结构改变,伴有或不伴有轻度的室性心律失常,猝死往往是其第一临床表现,常发生在剧烈运动或比赛时;2)心电生理异常期:常表现为右心室性心律失常,有明显的右心室结构及功能异常,易发生运动猝死;3)右心室衰竭期:由于病程进展和病变范围扩大,引起右心室弥漫性运动减弱和心功能不全;4)终末期或双心室衰竭期:随着病情的不断扩展,左心室逐渐受累扩大,以至发生心衰、心房纤颤及栓塞事件发生。尽管心力衰竭是疾病晚期的重要并发症,但临床主要表现为室性心律失常和心脏性猝死。

3.1.3 马凡氏综合症

马凡氏综合症(Marfan’s syndrome)是一种先天性全身性结缔组织疾病,男女均可发生,是一种常染色体显性遗传病。父母一方有病,子女患病风险为50%。马凡氏综合症患病率为7～17/100 000。马凡氏综合症患者主要表现为体型瘦长,如长颈、长臂、长腿,尤以手指、脚趾更为明显。下半身长于上半身;头颅前后径长,呈狭长脸;胸廓畸形,胸骨内陷呈鸡胸;关节囊和韧带松弛、软弱,关节活动范围较正常人大,甚至有的病人可做反向延伸动作。大约40%～60%的病人伴有先天性心血管畸形,以主动脉病变为最多见,尤其是升主动脉及无名动脉,少数可波及降主动脉。病理检查发现,动脉中层呈囊性坏死,升主动脉呈瘤状膨出,导致主动脉瓣扩张及主动脉瓣关闭不全。一旦病人的心血管系统发生上述改变,或形成主动脉夹层动脉瘤,病情则迅速恶化,甚至危及生命。某些患有马凡氏综合症的运动员可能成功的参加了很多剧烈的运动训练和比赛并未出现猝死情况,有的猝死前仅出现主动脉扩张。目前认为,主动脉扩张是主动脉出现严重破裂的重要先兆和标记。因此,主动脉扩张是患有马凡氏综合症的运动员是否有资格参加剧烈运动和比赛的重要决定因素。

3.1.4 扩张型心肌病(DCM)

扩张型心肌病是原发性心肌病中最常见的类型,以左心室或两侧心室扩张和收缩功能障碍为特征的临床综合征,属常染色体显性遗传、伴X连锁遗传(2%～5%),发病率为7/100 000,20%～48%为家族,30～50岁最多见,男多于女,发病缓慢,可以无症状的心脏扩大多年,检测发现有左室短轴缩短率<25%和左室射血分数<45%,各种类型的心律失常,10%患者血压增高,5年和10年死亡率约为35%和70%,其中三成为SCD所致,患者常合并有症状或无症状的室性心律失常。晕厥和猝死是扩张型心肌病较为罕见的首发症状。左室功能不全是扩张型心肌病患者死亡的最强预测因子,心室壁中层纤维化程度是扩张型心肌病独立预测因子。晕厥是扩张型心肌病患者猝死危险性的强预测因子。

3.1.5 长QT综合征(LQTS)

LQTS综合征是组有遗传倾向、以心室复极延长(QT间期延长)特征易发生尖端扭转性室速(TdP)、室颤和心源性猝死的综合征,发病率为2/10 000,非治疗情况下,发生第一次晕厥后第一年死亡率21%,10年内50%～80%。按病因可分为获得性和遗传性两种类型。获得性LQTS通常与心肌局部缺血,心动过缓,电解质紊乱和药物有关。遗传性LQTS患病率美国约为1/7 000,澳大利亚为1/5 000,我国的患病率目前尚不十分清楚。遗传性LQTS有两种形式:Romano-Ward(RWS)综合征和Jervell and Lange-Nielsen(JLN)综合征。RWS综合征患者只有ECG上QT间期延长。临床表现为晕厥、猝死、癫痫。RWS综合征最常见,多数RWS呈常染色体显性遗传,后代患病的几率为50%。JLN综合征相对少见,为常染色体隐性遗传。其临床表现除了RWS综合征的症状外,还有神经性耳聋。JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者长,发生晕厥和猝死事件的概率也高。从ECG特点看, LQT1患者具有平滑、基底部较宽的T波;LQT2患者ECG上常见低振幅和有切迹的T波;而LQT3患者ECG更突出地以延迟出现的高尖T波为特征。然而,在各型LQTS患者中,这些ECG形态的差异有一定程度的交叉重叠,并且在一些家系中可以观察到T波形态的极度异质性。

3.1.6 短QT综合征(SQTS)

SQTS则是近年来才引起人们关注的一种新的临床症候群。呈家族聚集性,同一家系男女均可患病,发病年龄从婴幼儿到老年均有报道,偶见散发病例,提示为常染色体显性遗传疾病。常无心脏器质性病变,各项血生化检查正常,主要临床表现为发作性心悸、头晕、晕厥和猝死,除Q-T间期缩短外,心电图多为快速心律失常,如频发房性期前收缩、室性期前收缩、房性心动过速、心房扑动、心房颤动和室性心动过速、心室颤动等,也有缓慢心律失常的文献报道。一般以一种心律失常为主,常有多种心律失常并存。Garta F等2003年报告了2个家系的6个成员具有晕厥、心悸、心脏骤停伴心源性猝死家族史。尸检未发现任何心脏结构病变。所有患者心电图上均显示恒定不变的短QT间期。对来自2个家系的6个患者广泛的有创和无创检查,包括系列静息ECG、彩色多谱乐超声心动图、心脏MRI、运动试验、Holter动态心电图、信号平均心电图等,其中4个患者进行了电生理学评估,包括程序心室刺激。所有患者均无器质性心脏病,ECG均表现为QT间期≤280 ms(QTc≤300 ms)。在电生理研究中发现,所有4人心房、心室有效不应期(ERP)都缩短,其中3人的心室颤动易损性增加。

3.1.7 儿茶酚胺介导的多形性室速(CPVT)

CPVT是一种恶性室性心律失常,无器质性心脏病,但有导致多形性室速/心室颤动发生的危险因素存在,运动可诱发该病。ECG上应与Brugada综合征、短联律间期的尖端扭转型室速相区别。一项来自118个家庭的30个CPVT先症者的报道发现,有14个CPVT先症者表现为双向室速、12个CPVT先症者表现为多形性室速、4个CPVT先症者为特发性心室颤动;其中14个先症者和9个家系成员有ryanodine受体(RyR2)基因的突变。在RyR2突变的患者中,男性晕厥是高危因素(RR=4.2)。另一项来自日本对29个CPVT患者跟踪随访6.8±4.9年的研究显示,CPVT首发症状为晕厥(79%)和心脏骤停(7%),有家族史的占14%。ECG显示窦性心动过缓,QTc正常。CPVT发作期间的心率平均为192±30 bpm,。大多数室速是非持续性的(72%),持续性室速占21%,心室颤动占7%。CPVT的形态有多形性(62%)、多形和双向性(21%)、双向性(10%)或多形伴心室颤动(7%)。运动诱发CPVT的成功率100%,儿茶酚胺诱发率75%,程序刺激不能诱发CPVT。50%CPVT起源于右室流出道。6.8 ±4.9年猝死24%,其中,7%有脑缺氧损伤。8%的家系可见到常染色体显性遗传。b-阻断剂完全控制的病例只占31%,钙拮抗剂可抑制部分常染色体显性遗传的CPV T病例,钠通道阻断剂单独或与b-阻断剂合用使用可引起猝死,猝死的患者中早搏QRS波宽比无猝死发生的CPVT患者要宽(112.9±16∶97.7±17.7 ms,P=0.047)。

3.2 运动性心脏猝死相关疾病的遗传学标记

3.2.1 肥厚型心肌病(HCM)

近年,肥厚型心肌病的病因学研究取得了突破性的进展。研究发现,60%～70%肥厚型心肌病是由于基因突变引起,其中,β-肌球蛋白重链(M YH 7)基因突变致病的占35%～50%,M YBPC3基因突变者约占20%～30%,肌钙蛋白T(TNNT)缺陷(错义突变、小片段缺失、信号剪接部位突变)导致的HCM约占15%,肌钙蛋白I(TNN I3)基因突变致病的占5%,其余基因突变致病只占很少一部分[16,22,29,43]。宋雷等人报道[3],M YH 7、TNNT2、TNNI三种基因突变所占比例分别为40%(24/60)、2%(1/60)和5% (3/60),说明中国人M YH 7、TNN I基因突变与国外比例一致,M YH7基因突变也是中国肥厚型心肌主要类型,但TNNT基因突变所占比例较低,与国外报道有明显差异。

研究发现,同一突变位点的基因表达和外显率不尽相同,可能与致病位点突变、调节基因、高血压和生活方式有关。目前,已有一些研究发现某些结构蛋白突变位点或缺失与肥厚型心肌病的不良预后有关。M YH 7突变的疾病几乎完全外显且猝死率高,只有少数突变者疾病不外显且预后较好,TNNT2基因突变的病例有很高的猝死发生率,预后不良,属高危人群,而M YBPC3、TPM 1及ACTC基因突变的家系成员猝死发生率均较低,预后良好。研究已发现M YH7基因恶性突变如:A rg403Gln、A rg719Trp等的家系成员室间隔均重度肥厚并梗阻,45岁以前50%发生猝死,家族成员预期寿命仅38岁。有研究人员调查了我国86例HCM患者,发现4例M YH7基因Ala26Val突变,欧美人群未发现,该突变位点。宋雷等人发现,中国人肥厚型心肌病家系中M YH 7基因A rg663Cys突变外显率100%,其心功能不全及心律失常较严重。迄今,TNNT2的2种突变(Ile79Asn、A rg92Gln)猝死率高。病理改变为中度左室肥厚及纤维化,严重的心肌细胞排列紊乱,但并非所有的TNNT2突变均预后较差,如Phe110 Ile突变预后较好。Doolan等[16]对澳大利亚120个HCM家族进行筛查发现,TNN I基因中的A rg145Gln、Lys206Gln、Asp196Asn、Pro82Ser、Asp190Gly 5种突变临床表现恶性度较强。α-原肌球蛋白基因(TPM 1)的Asp175Asn突变的患者表现有致命性的心律失常。

综上所述,肥厚型心肌病中M YH 7基因突变致病比例最高,其次是M YBPC基因,再次是TNNT2基因和TNNI基因,其余基因突变所占比例极小。在我国肥厚型心肌病中TNNT基因突变率较国外低。在HCM致病基因中, M YH7、TNNT2基因突变有很高的猝死发生率,而M YBPC3、TPM 1及ACTC基因突变猝死风险较低。国外M YH7基因中A rg403Gln、A rg453Cys、A rg719Trp、A rg723Gly突变恶性程度高,猝死发生风险大;国内A rg403Gln少见,而Ala26Val、A rg663Cys突变外显率高,心律失常与猝死风险大。TNNT2基因中,Ile79Asn、A rg92Gln突变恶性程度高,猝死发生风险大,我国TNNT基因中A rgl30Cyc突变恶性程度高。TNNI基因中, A rg145Gln、Lys206Gln、Asp196Asn、Pro82Ser、Asp190Gly临床表现相对恶性。此外,TPM 1的Asp175Asn。

目前,人类孟德尔遗传病数据库(OM IM)收集的比较明确的HCM相关致病基因已达20个,相关基因突变位点93个。

3.2.2 致心律失常性右室发育不良心肌病(ARVD)

致心律失常性右室发育不良心肌病为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传性疾病,其中,常染色体显性遗传较常见,30%～50%的ARVD有家族史(Corrado D, 2000)。基因分析显示,变异主要位于第1、2、3和14对染色体,分别命名为ARVC1(14q23-q24)、ARVC2(1q42-q43)、ARVC3(14q12-q22)、ARVC4(2q32)。有6个基因位点与ARVD/C有关,其中3种基因已界定,为RyR2、JUP和DSM基因突变。RyR2为编码心脏ryanolin受体的基因,与钙离子释放及心律失常的发生有关。盘状球蛋白(plakoglobin)和桥粒斑蛋白(desmoplakin)突变亦与ARVD/ C相关[17,31,23,24,26,42,44,46]。目前,OM IM数据库中已经收录了13种ARVD亚型,其中已经明确与9种基因有关。

ARVC的基因突变首先在ARVC的一种特殊类型(ARVC2)患者中发现,研究者发现此类患者心脏RyR2基因突变致使离子通道特别是钙通道的调节异常,导致交感兴奋时肌浆网钙离子渗出,从而诱发与运动相关的单形性室性心动过速。Rampazzo等在意大利的典型ARVC显形遗传患病家系中发现DSP基因变异,提示,桥粒血小板溶素蛋白异常导致ARVC。Gerull等研究发现家族性ARVC患者plakophilin-2(PKP2)的基因突变,提示,桥粒蛋白异常可能是ARVC的原因。Peter vanTintelen研究发现,德国家族性ARVC患者几乎都有PKP2变异,证明PKP2基因突变在家族性ARVC的发生中具有普遍意义。研究表明, ARVC所有的突变基因均与桥粒蛋白有关,ARVC很可能就是一种桥粒疾病,PKP2是ARVC的主要致病基因。Frank Marcus在2001—2008年间,对来自美国和加拿大17个研究中心142例先证者和177个家庭进行注册,研究分析了108例先证者,其中33%被发现为桥粒突变基因的携带者(PKP2 22%,DSC2 3%,DSG2 1%,JUP 4%)。其中,PKP2是最常见的基因突变,27%的基因携带者存在两个甚至多个基因突变。Kannankeril等建议将PKP2基因突变作为重要的诊断标准。2009年,Xiaoliang Qiu等人报道,在18名中国汉人ARVD患者中有35%患者携带有PKP2基因突变,发现了5个新的突变R158K、Q211X、L 419S、A 793D和N 852fsX930。N 852fsX930是突变热点,携带者具有较重的ARVD/C表型,且发病较早,有家族猝死病史。2009年,WU Shu-li等人报道,在34名中国南方汉人ARVD患者中发现有18%患者携带有PKP2基因突变,其中男性C.1 45 l 48 del GACA缺失突变携带者具有较高的ARVD/C发病风险。

Kalliopi Pilichou等人(2006)研究发现[24],80例临床明确诊断的ARVC患者,就诊年龄为11～63岁,筛查结果表明,80例中DSP突变26例(16%)、PKP2突变11例( 14%)、TGFβ3基因突变2例(2.5%),其余54例患者通过高效液相色谱法及直接测序法筛查出DSG2基因突变8例(男5例、女3例),其中5例错义突变Y87C(260A→G)、G100R(298G→C)、N 266S(797A→G)、K294E( 877A→G)及E331K(991G→A),2例插入突变( 125321257ATGA),1例反义突变(1672C→T),1例为剪切位点突变(188122A→G),5例右室心内膜心肌活检显示广泛的心肌缺失、心肌组织纤维化合脂肪化,3例患者心肌电镜观察显示闰盘苍白、桥粒数目减少、细胞间间隙增宽。研究结果显示,42.5%的ARVC患者存在桥粒蛋白编码基因突变,其中DSG2基因突变此前尚无报道。以上结果表明,ARVC的发病可能与桥粒复合体的改变有关。

3.2.3 马凡氏综合症(Marfan’s syndrome)

最近研究发现,马凡氏综合症由编码原纤维蛋白-1 (原纤蛋白-1,FIBRILL IN-1)的基因FBN 1的突变引起,这个基因调控着主要保持结缔组织弹性的胶原蛋白的质和量。原纤蛋白基因突变使生产的胶原蛋白异常。这种异常主要影响患者骨骼、心血管系统、眼等。患者的表型复杂,变异性大,即使同一家族中的不同患者,其表型差异也很大,可能与FBNl的基因突变差异较大有关。

3.2.4 长Q T综合征(LQ-TS)

目前,已发现7个基因与LQTS有关,它们分别是KCNQ 1(LQT1)、KCNH 2(LQT2)、SCN 5A(LQT3)、Ankyrin-B(LQT4)、KCNE1(LQT5)、KCNE2(LQT6)、KCNJ2 (LQT7)。LQ-TS是由于编码心脏离子通道的基因突变导致相应的离子通道功能异常而引起的一组综合征。遗传性LQ-TS又有两种形式:Romano-Ward(RWS)综合征和Jervell and Lange-Nielsen(JLN)综合征[12,13,25,30,36,41,48,33]。目前OM IM数据库中已经收录了12种ARVD亚型,其中已经明确与12种基因94个致病突变位点有关。

一般认为,KCNQ1的杂合突变引起RWS(只有LQT),而KCNQ1的纯合或复合的杂合突变引起JLN(LQT和耳聋)。李翠兰等人曾对54个LQTS家系进行基因型分析,结果显示,LQT1占25.9%、LQT2占51.9%、LQT3占3.7%,其余18.5%心电图特征不明显,无法预测。提示,中国的LQTS患者可能以LQT2为主。Schwartz等2001年曾报告,特异基因型多在特定情况下发病。多数LQT1患者的心脏意外事件(62%)发生在运动时,而39%发生在睡眠和休息时。LQT2患者介于中间,有13%的心脏意外事件发生在运动时,而多数(43%)是在情绪紧张时发作。

3.2.5 短Q T综合征(SQTs)

短Q T综合征为常染色体显性遗传性的心电失调综合征,至今,已发现了SQTs的3个致病基因:KCNH2、KCNQ1、KCNJ2。按照基因发现的先后秩序,分别将SQTS命名为SQT1、SQT2及SQT3。

SQTl是由编码Ikr通道a亚基的KCNH2基因突变引起,钾通道有明显增加的Ikr电流,提示钾通道为持续开放状态,从而导致动作电位时间缩短,在心电图上表现为QT间期缩短。SQT2是与编码Iks通道a亚单位KCNQl基因突变有关,Iks增强,缩短心室复极时间,引起QT间期缩短。SQT3是由编码延迟整流通道蛋白Kir2.1 KCNJ2基因突变引起,它以非对称T波形为特征。Gaitatz对2个SQTS家系4例患者进行了电生理检查,发现其心房和心室的不应期均缩短,其中3例容易诱发出单形性室速或室颤,在心房程序刺激时有自发性房性心律失常病史者可诱发出房颤。各成员的临床表现各不相同,心悸、头昏、晕厥、猝死均有发生,伴SQTS的猝死发生在各个世代,男女均有,呈常染色体显性遗传方式。排除了心率加快、高热、血清高钙离子或高钾离子、酸中毒、自主节律改变等缩短QT间期的诱发因素,短Q T综合征病人QT缩短和心律失常的原因可能和膜离子通道的功能改变有关,根据突变基因的不同,将其分为3型:SQTS1、SQTS2和SQTS3,突变基因分别为KCNH 2、KCNQ 1和KCNJ2,影响的离子通道分别为Ikr、Iks和Ik1。根据心电图表现的不同,SQTS又可以分为3种类型[9]:1)A型:ST段与T波均缩短,同时有T波不对称高尖、降支陡峭,易发房性和室性心律失常;2)B型:以T波高尖和缩短为主,ST段改变不明显,以伴发房性心律失常为主;3)C型:以ST段缩短为主,T波缩短不明显,以室性心律失常为主现。需要指出的是,上述两种分型与基因改变并不存在一一对应关系,同一个基因突变可以出现不同类型的心电图,原因不明。2004年初发现SQTS还可由HERG基因的N 588K突变所引起。与引起LQT2的突变机制相反,N 588K突变导致Ikr电流的功能放大,从而引起复极相外向电流的增加。另外还发现,KCNQ1基因上的V 307L也能引起SQTS,提示,SQTS的发病机制有遗传异质性。

目前,人类孟德尔遗传病数据库(OM IM)只收集了上述3个相关致病基因及其突变位点。

3.2.6 儿茶酚胺依赖性多形性室性心动过速(CPVT)

儿茶酚胺依赖性多形性室性心动过速为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传,发生于没有结构性心肌病的心脏。目前,人类孟德尔遗传病数据库(OM IM)收集了2个相关致病基因与突变位点。

儿茶酚胺依赖性多形性室性心动过速与编码心肌细胞肌浆网受体RyR2和贮钙蛋白的CASQ2的基因突变有关。RyR2基因突变引起了CPVT的显性遗传形式, CASQ2基因突变引起CPVT的隐性遗传。该基因突变引起细胞内Ca+浓度增高,尤其是在心脏肾上腺受体被激活时,从而引起的延迟后除极的发生,触发多形性室性心动过速或心室颤动。Tester对49例尸体解剖阴性猝死者,进行心脏离子通道研究表明,7例(14%)检测到与cPVT相关的突变基因RyR2。Priori等对30例CPVT先证者和其118名家庭成员进行了研究并筛查了RyR2基因,发现患者的首次症状也可发生在成年,而不是像以前认为的只在青少年期发病。有RyR2突变的患者,首次出现症状的年龄比没有RyR2突变者早,而且男性发生心脏事件的危险性更高。有RyR2突变的患者发生猝死的平均年龄多小于30岁,如果未能及时诊断和治疗,患者多在青壮年期死亡。

贮钙蛋白CASQ2位于心肌细胞肌浆网终未池腔内,是心肌细胞内主要的钙离子库。Postma等在对3个CpVT家系进行研究首次发现了在CASQ 2基因位点发生3种无意突变,使得提前产生终止密码子。其中2个为纯合子基因携带的患者,完全缺失CASQ2蛋白,在其7岁时开始发生晕厥症状;一个患者CASQ 2基因是终止密码子杂合体,从11岁时开始出现晕厥。除了CASQ2基因突变的不同,这些患者CPVT表型几乎没有任何不同。在16位不同突变基因杂合子携带者中,14人没有任何临床或心电图的表现,2人在进行运动负荷试验时在心电图上出现室性心律失常的改变。研究进一步证实,CASQ2基因突变并不罕见,可致严重的CPVT。CPVT的临床诊断依赖运动负荷实验和鉴别诊断。凡有交感神经系统兴奋诱发的多形性室速,心脏结构正常且没有QT问期延长,都应考虑CPV T的诊断。Bauce等研究发现,超过1/3的RyR2突变携带者首发症状即致死性的室性心律失常。

4 结束语

最近,笔者选择了肥厚性心肌病、致心律失常性右室发育不良、遗传性LQT综合症、短QT综合症、儿茶酚胺依赖性多形性室性心动过速5种猝死相关疾病,通过生物信息学方法从人类基因组数据库和相关人类遗传疾病数据库中筛选运动性心脏意外相关SNP标志,建立了运动性心脏意外相关的基因标记数据库。并与上海联合基因合作,采用国际先进Beckman GenomeLab SNPstream UHT Genotyping System SNP分型技术,研制开发出了一次检测37个SNP位点的运动性心脏意外早期基因诊断芯片,目前已通过运动员和普通健身人群中进行应用和随机抽样测序验证,准确率达100%,证实了该基因诊断技术的快速、准确和可靠性。希望这项研究工作对于运动员和健身人群的运动性心脏意外的诊断、预防以及预警机制的建立有所贡献。

[1]常芸.运动心脏的理论与实践[M].北京:人民体育出版社, 2008.

[2]常芸.中国运动员生理心理常数与营养状况调查[M].北京:人民体育出版社,2006.

[3]宋雷.中国肥厚型心肌病部分基因突变谱分析及基因型—表型关系研究[D].中国协和医科大学博士学位论文,2004.

[4]BARRY J MARON,CLAUDIO GIL S ARA IJO,PAUL D THOMPSON,et al.Recommendation fot Prepartion Screening and the Assessment of Cardiovascular Disease in Masters A thletes[J].Circulation,2001,103:327-334.

[5]BARRY J MARON,JOSEPH J DOERER,et al.Sudden Deaths in Young Competitive A thletes:Analysis of 1866 Deaths in the United States.1980-2006[J].Circulation,2009,119:1085-1092.

[6]BJØORNSTAD H H,BJØRNSTAD T H,URHEIM S.Longterm assessment of electrocardiographic and echocardiographic findings in Norwegian elite endurance athletes[R].Cardiology, Epub,2008.

[7]BOGUN F,GOOD E,REICH S,et al.Role of Purkinje fibers in post-infarction ventricular tachycardia[J].J Am Coll Cardiol, 2006,48(12):2500-2507.

[8]BOYDEN P A,BARBHA IYA C,LEE T,et al.Nonuniform Ca2+transients in arrhythmogenic Purkinje cells that survive in the infarcted canine heart[J].Cardiovasc Res,2003,57(3):681-693.

[9]BOYETT M R,INADA S,YOO S,et al.Connexins in the sinoatrial and atrioventricular nodes[J].Adv Cardiol,2006,42:175-197.

[10]BRIOSCH IC,M ICHELON I S,TELLEZ J O,et al.Distribution of the pacemaker HCN4 channelmRNA and p rotein in the rabbit sinoatrial node[J].J Mol Cell Cardiol,2009,47:221-227.

[11]CHANDLER N J,GREENER ID,TELLEZJO,et al.Molecular architecture of the human sinus node-insights into the function of the cardiac pacemaker[J].Circulation,2009,119: 1562-1575.

[12]CH IANG C E,RODEN D M.The long QT syndrome:genetic basis and clinical imp lications[J].J Am Coll Cardiol,2000,36: 1-12.

[13]CHOUABE C,N EYROUD N,R ICHARD P,et al.Novelmutations in KvLQ T1 that affect Iks activation through interactions with Isk[J].Cardiovasc Res,2000,45:971-980.

[14]CORRADO D,BASSO C,RIZZOL IG,et al.Does sports activity enhance the risk of sudden death in adolescents and young adults?[J].J Am Coll Cardiol,2003,42:1959-1963.

[15]DOMEN ICO CORRADO,AN TON IO PELL ICCIA,HANS HALVOR BJØRNSTAD,et al.Cardiovascular p re-participation screening of young competitive athletes for p revention of sudden death:p roposal fo r a common European p rotocol[J]. Eur Heart J,2005,26:516-524.

[16]DOO LAN A,TEBO M,LNGLES J,et al.Cardiac troponin I mutations in Australian familiesw ith hypertrophic cardiomyopathy:clinical,genetic and functional consequences[J].J Mol Cell Cardiol,2005,38:387.

[17]GERU IL B,HEUSER A,W ICH TER T,et al.M utations in the desmosomal p rotein plakophilin-2 are common in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Nat Genet, 2004,36:1162-1164.

[18]GREENER ID,CHANDLER N J,TELLEZJO,et al,Exp ression profile of ion channels and gap junctional p roteins in the human atrioventricular node[J].Heart Rhythm 4(Suppl S), 2007,4:S141-S168.

[19]GREENER I D,TELLEZ J O,DOBRZYNSKI H,et al.Ion channel transcrip t exp ression at the rabbit atrioventricular conduction axis[J].Circulation:A rrhythmia Electrophysiology, 2009,2:305-315.

[20]HALLE,B WOLFARTH.Sudden cardiac death in sports[J]. MMW Fortschr Med,2006,148(23):38-40.

[21]HA ISSAGUERREM,SHODA M,JA IS P,et al.Mapping and ablation of idiopathic ventricular fibrillation[J].Circulation, 2002,106(8):962-967.

[22]HEDMAN A,HARTIKA INEN J,V ANN INEN E,et al.Inducibility of life-theatening ventricular arrhythmias is related to maximum left ventricular thickness and clinicalmarkersof sudden cardiac death in patientsw ith hypertrophic cardiomyopathy attributable to the A sp175A sn mutation in the alpha-tropomyo sin gene[J].J Mol Cell Cardiol,2004,36:607.

[23]HEIDBUCHEL H,HOOGSTEEN J,FAGARD R,et al.High p revalence of right ventricular involvement in endurance athleteswith ventricular arrhythmias.Roleof an electrophysiologic study in risk stratification[J].Eur Heart J,2003,24:1473-1480.

[24]KALL IOPI PIL ICHOU,ANDREA NAVA,CRISTINA BASSO,et al.Mutations in desmoglein-2 gene are associated witharrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Circulation,2006,113(9):1179-4539.

[25]L IU W L,YANG J G,HU D Y,et al.KCNQ 1 and KCNH2 M utations in Chinese Patients with Long QT Syndrome[J]. Human M utation,2002,20(6):475-476.

[26]L IU XW,HU D,ZHU T,et al.Mutations of plakophilin-2 in Chinese with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy[J].Am J Cardiol,2009,103(10):1439-1444.

[27]MARON B J.Sudden death in young athletes[J].New Engl J M ed,2003,349:1064-1075.

[28]M ICHAEL C,KOESTER.A review of sudden cardiac death in young athletesand strategies for p reparticipation cardiovascular screening[J].J A thl Train,2001,36(2):197-204.

[29]M IURA K,NA KAGAWA H,MORIKAWA Y,et al.Epidemiology of idiopathic cardiomyopathy in Japan:results from a nationwide survey[J].Heart,2002,87:126-130.

[30]MOSSA J,ZAREBA W,KAUFMAN E S,et al.Increased risk of arrhythmic events in long-QT syndrome with mutations in the poreregion of the human ether-a-go-go-related gene potassium channel[J].Circulation,2002,105:794-799.

[31]NAVA A,BAUCEB,BASSO C,et al.Clinical profile and longterm follow-up of 37 families w ith arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Am Coll Cardiol,2000,36:2226-2233.

[32]PAPPAS L K,EFREM ID ISM,et al.Exercise-induced seconddegree atrioventricular block[J].Int J Cardiol,2006,111(3): 461-463.

[33]PH ILL IPSJ R,CASE C L.Evaluation and treatment of pediatric patients w ith congenital or acquired long QT interval syndromes[J].Prog Pediatr Cardiol,2001,13:101-110.

[34]PIRZADA A M,ZAMAN K S.High degree A trioventricular block in patients with acute inferior M yocardial Infarction with and w ithout Right Ventricular involvement[J].J Coll Physicians Surg Pak,2009,19(5):269-274.

[35]P TUNSTALL.Sudden death risk in older athletes:increasing the denominator[J].Br J Sports Med,2004,38(6):671-672.

[36]SCHWARTZ PJ,PRIORIS G,N APOL ITAN C.The long Q T syndrome.Cardiac Electrophysio Logy:From Cell to Bedside [M].Third edition.Philadephia,W.B.Saunders Company, 2000:597-615.

[37]SINHA A M,SCHM IDT M,MARSHANG H,et al.Role of leftventricular scar and Purkinje-like potentials during mapping and ablation of ventricular fibrillationin dilated cardiomyopathy [J].Pacing Clin Electrophysiol,2008,34:76-81.

[38]STEIN R,M EDEIROS C M,ROSITO G A,et al.Intrinsic sinus and atrioventricular node electrophysiologic adaptations in endurance athletes[J].J Am Coll Cardiol,2002,39:1033-1038.

[39]SV DE NORONHA,S SHARMA,et al.Aetiology of sudden cardiac death in athletes in the United Kingdom:a pathological study[J].Heart,2009,95:1409-1414.

[40]SW IA TOW IEC A,KRÓL W,KUCH M,et al.Analysis of 12-lead electrocardiogram in top competitive p rofessional athletes in the light of recent guidelines[J].Kardiol Pol,2009,67(10): 1095-1102.

[41]TENG S Y,MA L J,DONG Y X,et al.Clinical and electrophysiological characterization of a novel mutation R863X in HERG C-terminus associated with long QT syndrome[J].J Mol Med,2004,82:189-196.

[42]TH IENE G.A rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy:need for all international registry[J].Circulation,2000, 101:E101-El06.

[43]VAN D RIEST SL,VASILE V C,OMM EN SR,et al.M yosin binding p rotein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy[J].J Am Coll Cardiol,2004,44: 1903.

[44]VAN T J P,ENTIUSM M,BHU IYAN ZA,et al.Plakophilin-2 mutations are the majo r determinant of familial arrhythmogenic right ventricular dysplasia cardiomyopathy[J].Circulation,2006,13:1650-1658.

[45]VARRÓA,BACZKÓL.Possiblemechanisms of sudden cardiac death in top athletes:a basic cardiac electrophysiological point of view[R].Pflugers A rch,2010 Feb 26.

[46]WU SHU-L IN,WANG PEI-N ING,HOU YUE-SHUANG,et al.M utation of plakophilin-2 gene in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy[J].Chinese Med J,2009,122(4):403-407.

[47]YEH Y H,BURSTEIN B,Q IX Y,et al.Funny current dow nregulation and sinus node dysfunction associated w ith atrial tachyarrhythmia:a molecular basis for tachycardia-bradycardia syndrome[J].Circulation,2009,119:1576-1585.

[48]ZHANG L,TIMOTHY KW,V INCENT GM,et al.Spectrum of ST2T2 wave patterns and repoarization parameters in congenital long QT syndrome:ECG findings identify geno types [J].Circulation,2000,102(23):2849-2855.

Hot Issue and Research Progress of Athlete’s Heart

CHANG Yun

The sudden death of athlete on the p laying field remains the most devastating medical event in spo rts.This paper summarized the p rogress of research on athlete’s heart,introduced the recent developments in Exercise-induced arrhythmias and Exercise-induced Sudden cardiac death,including the changes of electrophysiological and molecular pathology during the developmental p rocess of Exercise-induced arrhythmias in the cardiac conduction system,w hich is consisting of sino-atrial node,atrioventricular node and Purkinje fibers network,and the genetics p roperties,gene markers and early genetic diagnosis of 7 Cardiovascular disease that related Exercise-induced arrhythmias:Hypertrophic cardiomyopathy,A rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,Dilated Cardiomyopathy,Long-QT syndrome,Short-QT syndrome,Catecholaminergic Polymo rphic Ventricular Tachycardia.

athlete’sheart;arrhythmias;suddencardiacdeath;genemarkersgeneticdiagnosischip

G804.5

A

1000-677X(2010)10-0070-10

2010-08-30;

2010-09-23

国家科技部基本科研业务课题(2010-01)。

常芸(1957-),女,内蒙古呼和浩特人,研究员,博士,博士研究生导师,主要研究方向为运动心脏研究和运动员医学监督,Tel:(010)87182526,E-mail:changyun@ciss. cn。

国家体育总局体育科学研究所运动健康与恢复研究中心,北京100061 China Institute of Sport Science,Beijing 100061,China.