367例不育症者 X染色体变异临床分析

张清健 郑立新 田佩玲 叶嘉玲 杨 卫 王柏贤 李铭臻

由于 X染色体短臂末端上的假常染色体区域和长臂的性腺发育的关键区域,以及X染色体结构畸变受随机或偏离性失活作用的影响,当X染色体变异时容易引起性腺发育异常和生育能力降低,并通常表现出特殊的临床特征。本文对 367例不育患者的 X染色体异常核型进行分析,探讨 X染色体变异对患者生育能力的影响。

一、对象与方法

1.对象 10 650例均为不育及遗传咨询门诊患者,年龄22～44岁,夫妻同居 2年以上,有正常性生活,未采取避孕措施而未能受孕。

2.方法 采用本室常规方法进行外周血染色体检查,G显带分析,必要时进行C显带联合分析。计数中期分裂相 30个,嵌合型计数 100例,分析 3个分裂相。

二、结果

在 10 650例不育患者中男性4 342例,其中异常核型 346例,正常核型 3 996例;女性 6 308例,其中异常核型 21例,正常核型 6 287例。共检出 X染色体异常核型 367例,其中 X染色体数目异常 353例(96.2%);结构异常 14例(3.8%)。见表 1。

表 1 367例X染色体异常核型者主要临床症状

三、讨论

1.女性X染色体数目异常 在 13例女性X染色体数目异常的患者中,有 38.46%(5/13)临床表现为原发闭经,性腺发育不良症状;而在 6 249例核型为 46,XX的正常对照中,仅有 1.07%(67/6 249)临床表现为原发闭经,性腺发育不良症状。表明两条完整的X染色体对女性的卵巢发育起着至关重要的作用。由于Xp11.2-p 22.1是Turner综合征致病基因存在的关键区域[1],而 Xq13-26为卵巢发育的关键区域[2],所以X染色体数目的异常,将导致所有初级卵母细胞迅速分裂、死亡,最终消失。故患者卵巢缺如或仅剩下条索状结缔组织,卵泡缺如或小于正常,性腺合成性激素低下或不能合成性激素造成闭经等症状,患者出现性腺发育异常,从而降低了患者的生育能力[3]。

2.男性X染色体数目异常 在本文 340例X染色体数目异常的男性患者中,全部表现为X染色体数目的增加,其中有90.88%(309/340)临床表现为小睾丸、睾丸发育不良症状;而在 3 935例核型为 46,XY的正常对照中,仅有 6.35%(25/3 935)临床表现为小睾丸、睾丸发育不良症状。这表明多余 X染色体可影响男性的睾丸发育。多余X染色体对机体发育影响的机理可能与位于X染色体的基因剂量效应有关[4]。在47,XXY核型的男性体细胞中所含的 1条失活X染色体,而这条失活 X染色体依然有部分基因具有活性。失活 X染色体上的基因在胚胎发育早期的表达,以及失活X染色体上活性基因的表达产物对细胞的分化、器官的形成和各系统的发育都会产生影响[4]。

X染色体数目的异常,可能会影响决定性别基因产物的表达水平,从而造成患者性激素水平的异常[3],影响患者生殖器官的发育,还可造成患者配子形成过程中联会阶段的紊乱,从而降低了患者的生育能力。本文 353例X染色体数目异常的患者,临床主要表现为性腺发育异常造成生育能力降低。

3.女性X染色体的结构异常在本文 8例女性 X染色体结构异常的患者中,有 3例临床表现为原发闭经;而在 46例发生了非 X染色体结构异常的患者中,仅有 1例临床表现为原发闭经,多表现为自然流产。这表明X染色体结构异常,同样会造成女性患者卵巢发育不良而引起原发闭经。在女性体细胞发生 X染色体与常染色体之间的平衡易位时,正常的 X染色体通常处于失活状态,而含X染色体片段的两条衍生染色体保持活性[5,6]。因此,在女性体细胞中,若 1条 X染色体结构发生异常,尤其是X染色体长臂上的卵巢发育关键区域Xq13-26的丢失、断裂或易位时可导致所有初级卵母细胞迅速分裂、死亡最终消失。故胎儿出生后的卵巢缺如或仅剩下条索状结构组织。进入青春期后,由于没有卵泡发育,不能产生性激素,从而导致原发闭经或第二性征发育不全。本文中有 2例X短臂缺失,1例X部分短臂缺失部分长臂重复,1例X部分长臂重复和 1例X染色体长臂等臂染色体的核型,临床表现为卵巢发育不良、原发闭经等症状。由于遗传选择作用的影响,女性含片段重复的X染色体通常处于失活状态,因而一般不表现出异常症状。本文中 1例核型为 46,X,dir dup(X)(q25→q28)的女性患者,临床表型正常,频发自然流产。推测由于 X染色体的重复,干扰配子形成,从而造成患者不孕或自然流产。

4.男性X染色体的结构异常在本文 6例 X染色体结构异常的男性患者中,有 2例临床表现为无精子;而在 67例发生了非X染色体结构异常的患者中,也有 22例临床表现为无精子。这表明在男性中 X染色体结构异常与非 X染色体结构异常在生精等功能方面差异不显著。但由于男性只有一条X染色体,当X染色体结构异常损伤了影响生育的某些关键区域,就会产生特殊的临床症状。例如有报道 1例由于X染色体倒位导致表达雄性激素受体的 Xq11.2-12区域损伤,而引起雄激素不敏感综合征,核型为 46,Y,inv(X)的男性患者表型却为女性[7]。

综上所述,女性细胞中无论X染色体数目异常,还是结构畸变,都会导致患者卵巢发育不良或功能障碍,出现原发或继发闭经等临床症状;男性患者细胞中若 X染色体的数目异常,致睾丸发育不良或功能障碍,造成无精、少精等而引起不育。由于正常男性仅含一条X染色体,若因 X染色体的结构畸变而损伤了某些关键基因,患者通常会表现出特殊的临床症状。无论男性,还是女性,若细胞中存在结构畸变的 X染色体,都会影响患者的配子形成,造成配子数目的减少或(和)异常配子的比率增多而降低生育能力。

1 Zinn AZ,Tonk VS,ChenZ,et al.Evidence for a Turner syndrome locus or loci at Xp11.2-22.1.Am JHum Genet,1998,63：1757.

2 Gardner RJM,Sutherland GR.Chromosome Abnormalitiesand Genetic Counseling,2nd ed.New York：Oxford University Press,1996：59 ～64.

3 Ross J,Roeltgen D,Zinn A.Cognition and the sex chromosomes：studies in Turner syndrome.Horm Res,2006,65(1)：47～ 56.

4 陆国辉,杜传书,李巍,等.产前遗传病诊断.广州：广东科技出版社,2002：280.

5 Jorde LB,Carey JC,Bamshad MJ.Medical Genetics.2nd ed.St.Louis：Mosby,1999：46～ 52.

6 Nussbaum RL,Mc Innes RR,Willard HF.Thompson＆Thompson Genetics in Medicine.6th ed.Phiadelphia：WB SaundersCo,2001：36 ～43.

7 Xu W,Robert C,Thornton PS,et al.Complete androgen insensitivity syndrome due to X chromosome inversion：a clinical report.Am JMed Genet A,2003,120(3)：434～ 436.