儿童抗癫痫药超敏反应综合征临床分析及随访观察

杜丽君

(山西省儿童医院神经内科 山西太原 030013)

抗癫痫药超敏反应综合征(antiepileptic Drug hypersensitivity syndrome AHS)是一组由芳香族抗癫痫药(antiepileptic Drugs,AEDs)所致的与药物剂量无关的药物不良反应综合征。主要表现为发热、皮疹和内脏损害三联征。发病早期临床表现变化较大,易延误诊断。该症一旦出现严重肝损害或中毒性表皮松解症,死亡率高达5%～50%,故越来越引起医务工作者认识和重视。但国内该病的文献报道甚少,且缺乏系统的研究。为减少误诊,有必要将我院近8年来收治的AHS报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2001～2009年我院收治的单药治疗的诊断及回顾性诊断为AHS患儿31例进行临床分析及随访观察。其中男21例、女10例,年龄1.1～14.5岁,平均4.5岁,服用的AEDs均为药典规定的安全剂量,其中卡马西平(CBZ)16例,苯巴比妥(PB)9例,剂量,拉莫三嗪(LTG)4例,苯妥英钠(PHT)1例,丙戊酸钠(VPA)1例。

1.2 方法

(1)诊断标准：有明确的服用单一抗癫痫药物史;有发热、皮疹、内脏损害三联征;停用致敏药物后病情逐渐恢复;除外其他疾病。

(2)辅助检查：所有患儿均进行血、尿、便常规、肝肾功能、心肌酶谱、C－反应蛋白及心电图等检查。

(3)门诊随访：定期进行体格检查及异常实验室项目的复查,随访3个月以上。

2 结果

表1 不同AED与各型皮疹之间关系例

表2 不同AED与AHS各种临床表现之间关系例

起病于用药后2～8周,其中2～3周3例,3～4周18例,4～5周5例,5～6周2例,6～7周2例,7～8周1例,平均2.6周。所有患儿均有发热、皮疹及不同程度的内脏损害。皮疹出现时间,15例在发热后1～3d出现,11例与发热同时出现,5例在发热前出现。皮疹广泛持久以颜面、颈胸、背腹部为主,严重者波及四肢乃至全身并融合成片,有痒感,弥漫性对称分布,疹退后均有脱屑及色素沉着,部分呈片状脱皮。所有病例均有程度不等的眼睛和口腔黏膜损害,表现为眼结膜充血、分泌物增多,口唇红肿、皲裂、口角糜烂,3例因严重粘膜损害诊断为Stevens-Johnson综合征。淋巴结肿大17例,均为全身浅表淋巴结轻度肿大,质软,活动好,无或有轻压痛。发热持续时间3～20d,平均7.5d,体温(腋下)37.8～40.3℃,平均38.3℃。药物性肝炎表现为厌食、乏力及转氨酶升高,肾脏损害表现为不同程度的蛋白尿、血尿、管型尿,心肌损害表现为心电图及心肌酶谱异常。具体见表1,2。

2.1 治疗

所有病例确诊后立即停用致敏及可疑致敏的AEDs,加用糖皮质激素并辅以外用药及2种抗组胺药、维C、钙剂,同时加强对症支持疗法,纠正水电解质平衡,积极控制感染,加强皮肤粘膜护理,必要时加用抗生素治疗。16例联合用免疫球蛋白(IVIG),400mg/（kg·d）,连用3～5d。29例仍需继续服用AEDs者,根据肝功能损害情况换用丙戊酸钠12例、妥吡酯17例,11例停用AEDs后出现频繁抽搐者,急性期选用咪唑安定持续泵控过度。

2.2 转归

除1例患儿因在院外延误治疗转入我院时因中毒性表皮松解症死亡外,余患儿病情均很快好转,体温3～7d下降12例,7～10d下降13例,10～20d下降6例;皮疹均于3～7d内开始消退,肝功能、心肌酶谱2～4周恢复正常。26例随访3月以上,所有患儿除有皮肤色素沉着外,无其他异常。2例患儿因家长拒绝继续服用AED,随访2年以上未再出现癫痫发作。

3 讨论

AHS本质上是一种特殊的重症药疹,与药物剂量、年龄、性别无关,不同人种统计发病率稍有差别,大约1/1000～1/10000,死亡率为10%,均于服药后2～8周起病,表现为典型的发热、皮疹、内脏功能受累三联症,开始多表现为发热,其后的1～2内逐渐出现皮疹、淋巴结肿大、咽峡炎及内脏损害。引起AHS的常见药物有：CBZ、 PB、LTG等芳香族AEDs[1～2]。非芳香族AEDs(VPA、奥卡西平)也曾有报道[3]。此症一旦出现严重肝损害或中毒性表皮松解症,死亡率可高达5%～50%。主要死于脏器受累,尤其是爆发性肝炎[4]。本组资料显示AHS以CBZ最易发生,且症状最重,其次是PB、LTG、PHT,郑丽华报道[5]CBZ不良反应几乎涉及全身各个器官,其次是PHT、PB、VPA。与本资料略有不同,可能与样本大小、资料来源、调查方法等有关。范红斌报道卡马西平在体内可能像动物体内一样存在药代动力学“双峰现象”的特征,这可能会使变态反应的强度增强,重症药疹增加。出现1例VPA所致AHS,VPA与芳香族AEDs代谢产物、化学结构完全不同,出现AHS临床少见,分析原因可能与患儿年龄小且为过敏性体质,近3个月来反复呼吸道感染,机体始终处于一种应急状态有关。

AHS的治疗关键在于早期诊断,及时停用致敏及可疑致敏的AEDs,使用糖皮质激素联合静脉用免疫球蛋白是治疗的关键。同时给予综合治疗。对于皮质激素的应用争议很大,有人认为在疾病的早期使用大剂量皮质激素有益,也有人认为皮质激素不会缩短恢复时间,并可增大并发症的危险,包括继发感染和胃肠道出血,目前总的倾向是正确区分AHS中Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮松解症的临床表现是应用激素治疗成功的关键。对于一般AHS患儿早期应用激素,无论在症状上还是实验室指标上均有显著效果。对于无较大面积表皮剥脱的Stevens-Johnson综合征应慎用,而对于中毒性表皮松解症则无明显效果,甚至有害。本组病例均用激素,无一例合并感染,表明只要注意皮肤、粘膜护理及保护性隔离,一般无明显副作用。另一需要注意的是AEDs替换问题,由于突然停药,患儿体内AEDs的有效浓度下降,因而易出现癫痫发作,甚至出现癫痫持续状态,并因此出现肺部感染,电解质紊乱等并发症,甚至造成患儿死亡。因此,在AHS的治疗过程中,出现频繁抽搐者,急性期选用咪唑安定持续泵控过度。需继续服用AEDs者,根据肝功能损害情况换用VPA、TPZ治疗。VPA在治疗AHS方面有良好的安全性,VPA是一种支链脂肪酸,其化学解构及代谢产物均与芳香族AEDs不同,已成功应用于AHS,但由于其潜在的肝脏毒性,在AHS急性期,尤其是伴有肝脏损害者应避免使用;新一代AEDs托吡酯皮疹发生率低可以使用;有研究报道LTG药疹缓解后,再以小剂量起始,缓慢加量,84%患者未再出现皮疹。本研究有一例患儿停用LTG后频繁抽搐,换用VPA、TPZ效差后继续服用LTG,未再出现药疹及癫痫发作,2例患儿AHS停用AEDs,未换用任何AEDs,随访2年未在癫痫发作。静脉用免疫球蛋白自20世纪90年代末,IVIG治疗重症药疹受到重视。由于IVIG含有抗癫痫的自然抗体而具有抗病毒作用;也含有Fasl的自然抗体而阻碍Fas-Fasl的结合,从而抑制Fas介导的角质形成细胞死亡;此外,IVIG还能提高GC受体敏感性,协同抑制淋巴细胞活化而减轻免疫反应。临床上,对伴有免疫低下或重症感染而不宜采用糖皮质冲击疗法的患儿及糖皮质冲击效差患儿宜IVIG。

总之,对于应用AEDs的患儿在发疹时必须考虑到AHS的可能,及时更换其它无交叉过敏的AEDs,只要诊断及时,治疗正确,换用合理的AEDs,AHS的预后是良好的。

[1]SchliengerRG,ShearNH.Antiepileptic Drug hypersensitivity syndrome[J].Epliepsia,1998,39(7):3～7.

[2]Moss DM,Rudis M,Henderson SO.Cross-sensitivity and the anticonvulsant hypersensitivity syndrome[J].JEmerg Med,1999,17: 503～506.

[3]郑丽华,许静,陈阳美.重庆医科大学报,2006,31(2):259.

[4]范红斌.卡马西平药疹26例临床分析[J].皮肤病与性病杂志,1996，18:14～15.

[5]李春元,李梓.特发性药物反应研究进展[J].国外医药合成药、生化药、制剂分册,2002,23:45.