浅谈医疗器械安全性评价的动物试验替代趋势

孙立魁 辛仁东 谢克勤

浅谈医疗器械安全性评价的动物试验替代趋势

孙立魁1,2辛仁东1谢克勤2

1 国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心 (济南 250101) 2 山东大学毒理学研究所 (济南 250012)

国际上用动物试验替代方法来评价健康相关产品的安全已成为趋势，我国对医疗器械安全性评价目前基本上还使用动物试验的方法，没有建立相应的非动物体外毒理学研究方法，亦无专门的体外动物试验替代方法评价机构和标准研究机构。随着我国越来越多的医疗器械产品进入欧盟和世界市场，必将对中国的医疗器械检验技术和标准提出了新的技术壁垒。为此，我们应该加大医疗器械安全性评价动物试验替代方法的科研投入力度，以尽快实现与国际先进方法接轨。

医疗器械 安全评价 动物试验替代

[1] 中华人民共和国国家标准《医疗器械生物学评价 第1部分：评价与试验》GB/T16886.1-2001 idt ISO10993-11:2003

[2] 欧盟2003年技术壁垒概况

[3] 程树军, 邹志飞, 黄韧. 化妆品毒性检验壁垒性替代技术的研究进展.中国比较医学杂志，2006，16：379-381 ■

The Tendency of Anim al Testing Alternatives on Safety Evaluation for Medical Devices

SUN Li-kui1,2XIN Ren-dong1XIE Ke-qin2
1 State Food and Drug Administration Ji’nan Quality Supervision and Inspection Center for Medical Devices (Ji’nan 250101) 2 Institute of Toxicology Shandong University (Ji’nan 250012)

Animal testing alternatives have been the tendency of safety evaluations about healthy product in the world nowadays. However safeties of medical devices are mostly evaluated by animal testing in China. No-animal invitro toxicology study methods haven’t been established yet. There are no special institute about methods evaluation and standard studies on invitro animal testing alternatives also. As more and more Chinese medical devices come into EU and world markets, new technical bulwark must emerge in our inspection technology and standards of medical devices. We should spend more scientif i c research to animal testing alternatives of medical devices safety evaluation in order to keep up w ith the international advanced technology.

medical devices, safety evaluation, animal testing alternatives

1006-6586(2010)08-0047-02

R197.39

A

在医疗器械安全性评价检测方法方面，目前世界各国基本上仍使用整体实验动物(小鼠、大鼠、豚鼠、家兔等)进行安全性试验，而运用减少(Reduction)、替代(Replacement)、优化(Refinement)动物试验的3R原则和采用动物试验替代方法进行安全评价，已成为欧洲社会努力实现的目标之一，欧盟和部分发达国家已将替代方法纳入法规管理范围，如欧盟REACH、OECD、美国EPA等均有相应的规定。在目前国际上健康相关产品的安全评价大力推行动物试验替代方法的趋势下，我们应该加大医疗器械安全性评价动物试验替代方法的科研投入力度，有步骤地推进替代方法研究。

我国医疗器械安全性评价主要从生物、物理、化学等方面进行评价，热原实验主要是用家兔法进行实验，急性、亚急性、亚慢性、慢性毒性实验主要用大鼠、小鼠，皮内、皮肤刺激实验用家兔进行实验，皮肤致敏实验用豚鼠实验，口腔粘膜刺激实验用仓鼠实验，精子畸变实验用小鼠实验，微核实验也是用小鼠进行实验，植入实验用家兔或是犬进行实验，绝大部分毒理学实验都是用动物实验进行评价的[1]。而大家都知道，动物实验费时、费力，即耗费大量资金又不利于动物福利，严重偏离了3R原则，目前国际上已验证的替代方法有：皮肤腐蚀性试验：TER；EpiSkin；EpiDerm，皮肤刺激性实验：EpiSkin；改良EpiDermSIT，SkinEthic RHE；眼刺激实验：Screening for Strong/Severe Irritations(BCOP，IRE，ICE，HETCAM)；光毒性实验：3T3 NRU PT；体外皮肤吸收试验：人/猪皮肤；诱变性/遗传毒理学：细菌回复突变试验、体外哺乳类动物细胞基因突变试验、体外微核试验、体外哺乳类动物细胞染色体畸变试验；胚胎毒性试验：WEC, MM, EST。已验证的减少/优化实验有：急性经口毒性试验：固定剂量、急性毒性试验、上下法试验；皮肤敏感试验：局部淋巴结分析试验(LLNA)；3T3中性红吸收光毒性试验；急性毒性的角质细胞试验、急性毒性的3T3细胞试验；眼刺激性/腐蚀性的鸡胚尿囊膜试验；胚胎和发育毒性的干细胞试验。未验证的优化实验有：急性表皮和吸入毒性试验、眼刺激试验、皮肤敏感试验、光过敏试验、亚急性和亚慢性毒性试验、慢性毒性试验、靶器官和系统毒性试验、(非遗传毒性)致癌性试验、生物运动学实验[2]。这些替代方法将大大节省动物资源和安全性评价投入。而我国目前还没有建立医疗器械非动物体外毒理学研究方法，无法实现与欧盟、美国、国际经合组织(OECD)等国家和国际组织先进方法的接轨。

2010-05-04

孙立魁，工程师；辛仁东，研究员， 国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心主任；谢克勤，教授，博士生导师，山东大学公共卫生学院副院长，通讯作者(Email:keqinx@sdu.edu.cn)

世界上许多国家和组织都已经成立了自己的替代方法验证中心。欧洲替代方法验证中心(ECVAM)2005年启动了“欧洲走向替代”(Europe Goes Alternative)这一探索动物试验替代方法的欧洲合作项目。美国替代方法验证统筹委员会(ICCVAM)成立于1994年。2005年，日本在国立卫生研究所(NIHS)生物安全研究中心的药学部成立了日本替代方法验证中心(JaCVAM)，主要任务是开展新的体外方法研究，依据专业标准对新的替代方法进行验证和评价，参与国际间的验证活动。2006年韩国成立了动物实验替代法学会。3R研究处于前三位的国家分别是美国、德国和英国。在亚洲，日本处于领先地位。我国2008年底在广州成立了中国替代方法研究评价中心，主要是针对化妆品毒性检验方面进行了相关替代方法研究，在医疗器械安全性评价替代方法方面的研究较少，中国药品生物制品检定所在家兔热原实验体外替代方面曾有过尝试性研究，但我国始终没有专门的医疗器械体外动物试验替代方法评价机构和标准研究机构。

3R不仅仅是一个研究与应用领域中的科学问题，它还与经济发展密切相关，应当受到国家的重视。2003年1月27日至28日，欧盟正式通过了化妆品指令76/768/EEC的第7次修订，要求在欧盟范围内禁止对化妆品做动物试验，同时在欧盟范围内禁止销售做过动物试验的化妆品，无论这种试验是在欧盟内还是在欧盟之外完成的。对大多数检验来说(14项试验中的11项)，该项禁令最迟在2009年生效。除非替代试验方法(非动物试验方法)已经得到批准，并在欧洲共同体层次得到验证，否则试验和销售禁令将于提议日期生效[3]。这对此类产品将产生瓶颈效应，制约进出口贸易发展，医疗器械的生物学和毒理学检验，也是进出口监督检验的重要内容，随着我国越来越多的医疗器械产品进入欧盟和世界市场，相关法规必将对中国的医疗器械检验技术和标准提出新的技术壁垒，将影响到中国医疗器械、包装材料等产品的进出口。若不及时推行动物实验替代方法的验证与官方认可，进行国际合作与互认，必将阻碍我国经济发展。

因此，在我国进行动物试验替代方法的研究和推广已经迫在眉睫，我们应该进行3R普及教育和培训，加大医疗器械安全性评价动物试验替代方法的科研投入力度，得到国家的相关法规认可，进行程序验证，疏通申请领域，建立信任程序，加强企业间的合作，建立专门用于替代动物试验的毒理学检测方法，率先在医疗器械安全性评价领域内启动替代方法的研究与验证，必将为及时建立应对欧盟指令与法规的检测技术，开展储备技术的研究奠定基础。以尽快实现与欧盟、美国、国际经合组织(OECD)等国家和国际组织先进方法的接轨，保障进出口医疗器械安全和人民群众的健康。