两种复吸动物模型的神经生物学机制

钱玲玲,朱永平

(浙江大学医学院毒理研究室,杭州 310058)

两种复吸动物模型的神经生物学机制

钱玲玲,朱永平

(浙江大学医学院毒理研究室,杭州 310058)

复吸是指撤药一段时间后,觅药和用药行为的恢复。它是药物成瘾的主要特征之一,也是药物成瘾治疗亟待解决的头号难题。本文介绍两种复吸动物模型——自身给药消退恢复模型、条件性位置偏爱消退复燃模型建立的方法,对模型的效标效度进行评价,探讨复吸的神经生物学机制,为药物成瘾的治疗提供研究思路。

成瘾;复吸;药物依赖;动物模型;效标效度

药物成瘾是一种慢性复发性脑病,主要表现为对成瘾性药物的强迫性用药和用药量的不可控制性,主要特征为复吸[1]。临床资料显示吸毒者一旦成瘾,即使脱毒治疗后仍有 95%以上的患者在半年内复吸,所以复吸是临床上治疗药物成瘾需解决的首要问题。复吸的神经机制复杂,迄今为止,确切机制尚未明了。研究者要了解复吸的神经机制通常需建立复吸模型。目前主要用来研究药物复吸的两种动物模型是自身给药消退恢复模型(the drug self-administration and extinction-reinstatement procedure)和条件性位置偏爱消退复燃模型 (the drug-conditioned place preference and extinctionreactivation procedure)。研究中发现能诱导动物复吸的刺激因素如药物、药物相关暗示和应激同样能诱导人类复吸。同时在动物模型中能降低复吸的化合物在人类成瘾中能提高戒瘾率,表明动物复吸模型的有效性,但关于复吸模型的效度仍值得进一步探讨。

1 复吸动物模型的建立

1.1 自身给药(self-adm in istration,SA)消退恢复模型的建立

自身给药消退恢复模型是当前公认的复吸模型。其建立主要基于人类和实验动物在药物成瘾发生发展中的相似性,包括静脉 SA行为、逐渐升高的用药量、药物相关暗示激发恢复、药物引燃恢复、应激诱导恢复。通过该模型,已鉴别出与药物成瘾形成有关的几种特异性基因和蛋白,包括含有β2亚基的乙酰胆碱受体、5-羟色胺 1B受体、多巴胺(dopamine,DA)D2受体、M-阿片受体、亲代谢型谷氨酸盐受体 5、大麻素受体 1、Kir3钾通道亚单位、Homer 2、组织纤维蛋白溶酶原激活剂。该模型的建立过程通常分为三个阶段:

1.1.1 SA训练阶段:将动物置于操作房 (配有触鼻开关或踏板)中,通常采用简单程序或累进比率(progressive ratio,PR)程序建立动物触鼻反应或踏板维持的静脉 SA行为。触鼻开关或踏板上方的红色信号灯在注射期间亮,注射完毕后熄灭,作为条件性线索。每日训练一定时间,连续训练 5～14 d[2]。每日给药时间长 (≥4 h)短 (1或 2 h)具有相对优劣性。许多研究表明当动物从短时程(short-access,ShA)给药转换为长时程 (longaccess,LgA)给药时,药物的摄入速率加快,这与人类成瘾时对药物的消耗率增加类似。此外 LgA给药的动物虽然比 ShA给药的动物有更不适经历,但仍会继续 SA,提示上瘾者虽然知道会产生有害的个人或社会问题,但还会持续使用药物。然而也有研究发现只有在可卡因 SA的第一个小时其摄入速率是增快的,提示药物摄入的加快可能仅仅是对药物强化效应耐受的结果,并不是成瘾相关神经机制的诱导。

1.1.2 消退阶段:消退是指当加强学习的非条件性刺激 (如药物)去除后对学习反应的频率和强度降低。动物的消退训练常用两套条件,一套是既没有药物相关暗示,也没有药物。另一套是有药物相关暗示但没有药物。这两套条件都可以用来研究药物引燃和应激刺激诱导的觅药行为。但对于药物相关暗示激发的觅药行为,应该用第一套条件[3]。到目前为止,至少有三种消退标准:①绝对标准(absolute criteria):在 2个或 3个连续阶段有效操作反应 (触鼻或踏板)数≤有效操作反应的绝对数 (如≤20);②相对标准 (relative criteria):有效操作反应(触鼻或踏板)数≤在自身给药恒定阶段基准操作反应 (触鼻或踏板)数的相对百分数 (如≤25%～30%);③混合标准 (composite criteria):有效操作反应 (触鼻或踏板)数达到上述绝对或相对标准之一。

1.1.3 恢复阶段:恢复是指已消退的觅药行为在暴露于药物、药物相关暗示或应激刺激时重新开始。通常根据时间轴将 SA消退恢复程序分成‘间-期’(‘between-session’),‘间 -内 -期 ’(‘bet ween-withinsession’),和‘内 -期 ’(‘within-session’)三种。‘间 -期’是指 SA训练、消退训练和恢复行为的测试各自分别在不同的日期进行。‘内-期’是指 SA训练、消退训练和恢复行为的测试在同一天进行。‘间-内-期’程序是指消退训练和恢复行为的测试在同一天进行,而 SA训练在另一天进行。‘间-期 ’,‘间-内-期’程序常用来检测药物诱导的觅药行为。对于‘间-期’程序,延长消退时间能增加模型动物和人类复吸的相似性。许多研究表明对成瘾性物质如可卡因、METH、酒精和尼古丁等寻求行为已消退的小鼠、大鼠和猴,药物相关暗示能恢复其觅药行为。不考虑各种程序性因素,对于小鼠,药物相关暗示激发的恢复比药物引燃和应激刺激诱导的恢复更强大[4]。应激刺激诱导的恢复在大鼠中有大量报道,在小鼠中报道较少,但有研究表明足底敲击能使刺激敏感性高的小鼠恢复尼古丁寻求行为[5]。

1.2 条件性位置偏爱 (conditionedplace preference,CPP)消退复燃模型

CPP实验的基本原理是把奖赏刺激与某个特定的非奖赏中性刺激 (如某特定环境)反复联系之后,后者便能获得条件性奖赏特性。由于 CPP实验模型和其他模型相比有设备简单、实验周期短、动物不受操作式动作影响等优点,很多实验室运用 CPP消退复燃模型来研究药物的复吸机制。该模型的建立共包括 3个阶段:

1.2.1 CPP建立阶段:即药物与箱体搭配,将动物注射药物后限制在一侧箱体,使动物在药物与箱体间建立联系,也称为条件化训练阶段。目前有三种类型的条件化训练:倾向性、非倾向性和平衡性。在倾向性实验中,通常将药物与在前测阶段动物不偏爱的那侧箱体 (白侧箱体)建立联系。但是使用倾向性方法有时会对 CPP表达/复燃的解释产生混乱,如:抗焦虑药能影响动物的自主活动[6],从而改变动物在白侧或黑侧箱体的停留时间,但不依赖于条件性药物奖赏。在非倾向性实验中,前测阶段动物对任何一侧箱体都没有明显的偏爱,药物随机地和一侧箱体匹配。在平衡性实验中,动物偏爱一侧箱体,但为了整组动物不对任何一侧箱体偏爱,所以对药物-箱体有目的的进行分配,也就是说如果让三只动物注射药物后与白侧箱体搭配,那么另外三只动物则和黑侧箱体搭配。本课题组利用倾向性方法在实验的第 1、3、5、7天给予实验组小鼠吗啡 (5 mg/kg),放置白侧箱体训练 50 min;第 2、4、6、8天给予生理盐水,放置黑侧箱体训练 50 min。对照组小鼠均给予生理盐水,其他处理同实验组小鼠。在实验的第 9天,小鼠未作任何处理放置两箱体交界处,让其在两箱体中自由活动 15 min,发现小鼠在白侧箱体 (伴药箱)中停留的时间明显多于黑侧箱体,表明小鼠已建立了 CPP。

1.2.2 CPP消退训练阶段:在 CPP消退训练阶段,把动物放在伴药箱中,当动物在这个箱体中停留的时间和在前测阶段停留的时间相比无显著性差异时说明 CPP已消退。也有些研究指出当观察到药物处理组动物在伴药箱中停留的时间和对照组动物停留的时间相比没有显著性差异[7]或当动物连续两天在伴药箱中停留的时间少于总停留时间的55%时说明 CPP已消退[8]。目前主要有两种进行消退训练的方式:对实验组动物注射生理盐水和反复进行 CPP测试。研究资料表明把先前与伴药箱匹配的药物改成用生理盐水处理能使吗啡、可卡因和酒精引起的 CPP消退。反复每天或每周进行CPP测试也能消退吗啡、可卡因、去氧麻黄碱、酒精、尼古丁和MDMA引起的 CPP[9]。本课题组从实验的第 10天开始进行 CPP消退训练,各组小鼠均给予生理盐水,第 10、12、14、16天放置白侧箱体训练50 min;第 11、13、15、17天放置黑侧箱体训练 50 min。第 18天时各组小鼠在两箱体内停留的时间差异无显著性,显示吗啡引起的 CPP已消退。

1.2.3 CPP复燃阶段:复燃是指在 CPP消退后非偶然性暴露于非条件性刺激时学习反应的恢复。这种学习反应的恢复代表动物在 CPP消退后当再次暴露于药物,药物相关暗示或应激时对药物的渴求。在 CPP复燃模型中发现药物和应激能诱导CPP复燃:①药物诱导的复燃:通过一定剂量药物诱导 CPP复燃是研究药物复吸机制的可靠途径。条件性训练时的药物能引燃已经消退的 CPP,在某些研究中发现与条件性训练时的药物非同种类的药物同样也能使已经消退的 CPP复燃,暗示交叉复燃的存在。许多研究报道在大鼠和小鼠中注射诱导剂量的吗啡能使已经消退的 CPP复燃。此外,交叉复燃在阿片类、精神兴奋剂和其他滥用性药物中存在,如苯丙胺和可卡因能在大鼠和小鼠中增强吗啡诱导的 CPP[10],而吗啡、W I N55、212-2和酒精同样能增强尼古丁诱导的 CPP[11]。研究资料还表明在小鼠中已经消退的可卡因 CPP能被去氧麻黄碱、哌甲酯、BTCP、吗啡、尼古丁和酒精引燃。②应激诱导的复燃:应激刺激可能是药物滥用易感性的一个决定性因素,应激能增加药物的奖赏效应。在动物实验中,间歇性足底敲击能延迟吗啡 CPP消退,也能使已经消退的吗啡 CPP复燃[12]。固定、连续地尾部-夹痛 (tail-pinch)、单次强迫游泳、吗啡依赖动物的条件性戒断和与同种动物群居接触中的失败感均能引燃吗啡 CPP。同样,可卡因诱导的 CPP也能被间歇性足底敲击、单次强迫性游泳和足底敲击时伴随的条件性恐惧刺激 (如声音和气味)引燃。值得注意的是这些条件性恐惧刺激在 SA消退恢复模型中却没有诱发药物复吸的作用,其原因可能与动物的恐惧感抑制了动物的行为反应能力有关。

2 复吸动物模型的效标效度(criterion validity)

所谓效标指的是衡量测验有效性的外在标准,通常是指我们所要预测的行为。而效度表示一项研究的真实性和准确性程度,又称真确性。在测量方面,效度指一种测量手段能够测得预期结果的程度。在成瘾领域通常把效标效度分成广义和狭义两类,广义的效标效度是指以一定条件处理实验动物,通过实验动物的行为来衡量人类在相似模拟条件下行为的程度。研究表明能引起实验动物觅药行为恢复的条件如急性暴露药物、药物相关暗示和应激刺激同样能引起人类复吸,从而支持了这一广义的效标效度。狭义的效标效度是指复吸动物模型对药物抗人类复吸作用的评价能力。临床试验已对一些药物在预防酒精戒断患者复吸方面的作用进行了专门测试,结果表明纳曲酮 (naltrexone)和阿坎酸(acamprosate)能降低复吸的可能性,同时这些药物在大鼠 SA消退恢复模型中能阻止药物诱导和暗示激发的酒精寻求行为,在 CPP消退复燃模型中能阻断酒精诱导的 CPP,从而在一定程度上支持了复吸动物模型狭义的效标效度。然而值得注意的是在复吸动物模型中给药方式是急性药物注射,但在临床试验中则是慢性药物给予。因此,将来研究中需要解决的一个问题是在复吸动物模型中慢性给予纳曲酮和阿坎酸是否仍然有效。关于阿片类药物已有一些初步性证据,如纳曲酮能降低阿片戒断患者对海洛因的复吸[13],也能降低大鼠海洛因诱导的觅药行为恢复[14]。Sorge等[15]研究发现美沙酮或丁丙诺啡也有此作用,这些结果与动物复吸模型的效标效度是极其相关的,因为美沙酮或丁丙诺啡是通过长期渗透微泵方式给予的,以企图模仿人类的给药方式。有趣的是,急性注射纳曲酮或慢性注射阿片类不能阻止应激诱导的觅药行为恢复,但这一发现为临床上阿片类药物成瘾疗效的多变性提供线索。早期资料还显示复吸动物模型和临床试验关于尼古丁依赖研究结果的相似性。大麻素 CB1拮抗剂利莫那班 (SR141716A)能阻止戒烟者的复吸[16],在大鼠中急性注射利莫那班能减弱暗示诱导的尼古丁寻求行为的恢复,也能阻断尼古丁诱导的 CPP复燃[17]。但是慢性给予利莫那班是否也有此作用有待进一步探讨。

虽然研究者对复吸动物模型的药理效标效度仍存有异议,但该模型在酒精、海洛因和尼古丁等的研究中具有相对的有效性。从某种程度上讲,对复吸动物模型和临床试验间研究结果差异的解释仍需持谨慎态度。

3 复吸的神经生物学机制

3.1 SA消退恢复的神经生物学机制

3.1.1 与 SA消退恢复相关的脑区:通过 SA消退恢复模型发现前额叶背内侧部 (dorsal medial prefrontal cortex,dmPFC)、杏仁核 (特别是侧部、基底部和基底外侧部)和伏隔核 (nucleus accumbens,NAc)在药物和药物相关暗示诱导的觅药行为中起重要作用。除了腹侧苍白球,这三个区域的任何一个区域失活都能剂量依赖性地减弱可卡因、海洛因诱导的觅药行为。在 dmPFC和 NAc中注入多巴胺(dopamine,DA)能增强药物诱导的觅药行为,而在杏仁基底外侧核 (basolateral nucleus of amygdala,BLA)中注入 DA受体拮抗剂可以减弱条件性暗示激发觅药行为恢复的获得和表达[18]。中脑腹侧被盖区 (ventral tegmental area,VTA)是组成奖赏系统的主要脑区之一。研究发现 VTA与药物诱导的觅药行为关系密切。VTA上的DA神经元可逆性失活能阻断可卡因诱导的觅药行为。最近 Bossert等[19]证明在介导觅药行为中 NAc核和壳上 DA D1受体的作用是分离的。Zhou等[20]研究发现通过全身或微注射毒扁豆碱 (一种乙酰胆碱酯酶抑制药)来增加NAc乙酰胆碱 (acetylcholine,ACh)水平能抑制条件性暗示诱导的海洛因寻求行为恢复。相反,给予AMPA能引起已经消退的可卡因寻求行为恢复。然而 AMPA/红藻氨酸盐和 (或)NMDA受体拮抗剂能阻断可卡因寻求行为在暴露药物相关暗示后的恢复[21]。以上暗示 NAc核和 BLA、dmPFC之间 DA能和谷氨酸能的交互作用在觅药行为的恢复中起一定作用。终纹床核 (bed nucleus of the stria ter minalis,BNST)是去甲肾上腺素 (norepinephrine,NA)上行腹侧束的投射区域。NA末端和促肾上腺皮质激素释放因子 (corticotrophin-releasing factor,CRF)胞体间的直接突触连接便存在于 BNST的腹外侧区内。NA和 CRF在 BNST中的交互作用可能是应激诱导觅药行为恢复的神经机制之一。还有研究发现用 NA a2受体拮抗剂育亨宾 (一种在人类和动物身上都能产生焦虑样症状的药)预处理后,也能导致觅药行为的恢复[22],然而全身性注射非选择性 DA受体拮抗剂能减弱这种效应。与暗示激发、药物诱导相似,dmPFC、NAc和 VTA的可逆性失活在应激诱导觅药行为的恢复中有一定作用。

3.1.2 与 SA消退恢复相关的神经递质:目前普遍认为中脑边缘多巴胺系统 (mesencephalon limbic dopamine system,MLDS)与药物成瘾有密切关系,是构成脑内奖赏系统的主要神经结构。各种具有依赖潜力的药物产生奖赏效应的机制之一就是激活 VTA区的 DA神经元,增加DA的释放或阻止 DA的摄回使 NAc壳细胞外的 DA浓度增加。利用 SA消退恢复模型发现DA受体拮抗剂能减弱可卡因觅药行为的恢复和表达。Koya等[23]发现暴露于海洛因相关暗示能增加觅药行为,同时导致 dmPFC上的Fos表达增加,而这种效应能被 DA D1受体拮抗剂阻断。微量渗析研究显示暴露于可卡因能增加NAc中的DA水平。以上表明 DA在 SA消退恢复中起重要作用。

谷氨酸递质是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质,存在于皮层、海马、杏仁核等与药物成瘾密切相关的脑区中。其受体在强化药物奖赏效应、促进药物滥用方面起了重要作用。目前大部分研究主要集中在 N-甲基-D-天门冬氨酸 (N-methyl-D-aspartate,NMDA)和氨基 -3-羟基 -5-甲基 -4-异恶唑丙酸 (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazo lepropionic acid,AMPA)这两种离子型谷氨酸受体上。资料表明 NMDA受体拮抗剂 D-2氨基-5-核苷酸酶 (D-AP5)能减弱药物匹配刺激学习的获得与巩固。给予AMPA受体激动剂能替代可卡因从而恢复大鼠的压杆行为。通过 SA消退恢复模型还发现CRF受体拮抗剂包括选择性和非选择性都能减弱应激诱导的海洛因和可卡因寻求行为的恢复。γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid,GABA)作为中枢神经系统典型的抑制性神经递质,其激动剂能抑制信号诱导的可卡因、海洛因、酒精、尼古丁和苯丙胺寻求行为的恢复。

3.2 CPP消退复燃的神经生物学机制

3.2.1 与 CPP消退复燃相关的脑区:NAc是研究药物复吸时最受关注的脑区之一。研究资料表明皮层-基底节回路与药物成瘾相关的学习和记忆联系密切,而 NAc在中脑边缘 DA系统和皮层-基底节回路中均处于重要位置。吗啡等易成瘾性物质能通过直接作用于 NAc或 VTA内 GABA能神经元,使 DA能神经元脱抑制,从而使 NAc内 DA释放增多。电损毁NAc核部可以抑制吗啡和足击应激诱导的 CPP复燃。吗啡诱导 CPP复燃时,NAc内的DA水平显著增加。同时研究还发现 NR2B水平在吗啡和应激诱导 CPP复燃时也增加。而 NAc内的AMPA受体水平则降低。VTA在药物渴求的建立中起重要作用。损毁 VTA可以阻断吗啡 CPP复燃。虽然在 CPP消退复燃模型中发现损毁 mPFC并不阻断吗啡 CPP复燃,但在 mPFC内注射 DA D1样拮抗剂 SCH23390则能阻断可卡因 CPP复燃。值得注意的是应激诱导的 CPP复燃和药物诱导的 CPP复燃其具体神经回路存在差异。mPFC-VTA-NAS回路是应激诱导 CPP复燃的关键回路,而 mPFC-NAS直接通路对于药物诱导的 CPP复燃有至关重要的作用。有趣的是 BNST内给予 CRFI(CP-154,526)能减弱足击诱导的吗啡 CPP复燃,但杏仁核和 NAc中注入 CP-154,526则无此作用。对于药物引燃的吗啡 CPP,在 BNST内注入 CP-154,526不能使其复燃,但在杏仁核和 NAc中则有此作用。以上暗示应激诱导的 CPP复燃和药物诱导的 CPP复燃有不同的神经生物学机制。

3.2.2 与 CPP消退复燃相关的神经递质:中枢 DA神经系统与复吸关系密切而复杂。关于DA在药物诱导阿片类 CPP复燃中的作用是有争议的。DA拮抗剂不影响吗啡 CPP复燃,但破坏MLDS却能阻断吗啡 CPP复燃。Graham等[24]发现虽然注射 D2/D3激动剂喹吡罗 (quinpirole)不能使已经消退的可卡因 CPP复燃,但使用 D1激动剂 SKF-81297却有效,提示DA系统参与药物诱导的可卡因 CPP复燃,但可能主要通过 D1受体介导。Sanchez等[25]研究指出注入作用于 dmPFC上DA D1受体的药物能阻断应激诱导的可卡因 CPP复燃,表明 DA系统还参与应激诱导的可卡因 CPP复燃。

除了 DA,其他神经递质亦与复吸相关。NMDA受体拮抗剂美金刚 (memantine)、MK-801能阻断可卡因诱导的 CPP复燃效应。最近研究发现在重新暴露于吗啡匹配的环境后注射氯胺酮能干扰吗啡 CPP的巩固。阿片受体样 (ORL-1)受体 (也包括NOP1和OP4)在吗啡 CPP复燃中起一定作用。ORL-1激动剂 R064-6198通过影响吗啡引起的 NAc区DA的释放来阻断吗啡诱导的 CPP复燃。胆囊收缩素 (cholecystokinin,CCK)系统参与药物诱导的吗啡 CPP复燃已被证实,给予 CCK-B受体拮抗剂 L-365260能阻断单次注射吗啡后吗啡 CPP的复燃,而CCK-A受体拮抗剂 MK-329则无此作用,表明 CCK系统干预吗啡奖赏效应主要通过 CCK-B受体介导。

4 结语

作为一种慢性疾病,药物成瘾在脱毒后仍能持续数月、数年甚至终身。对药物成瘾机制与治疗的研究一直是国内外医学界关注的热点和难点。许多研究正试图从行为学和神经药理学方面阐释药物成瘾的神经机制,而复吸动物模型为整个成瘾周期觅药和用药行为的神经生物学研究提供了有效手段。SA消退恢复模型被许多实验室用于研究药物、药物相关信号和应激刺激诱导觅药行为恢复的神经机制。CPP消退复燃模型是近几年发展起来的,但基于这个模型,研究者们已提供了许多关于药物和应激诱导觅药行为恢复的神经生物学方面的有价值信息。到目前为止,复吸动物模型在建立的方法和程序上仍然存在一定缺点,同时动物复吸模型不能模拟出人类复吸的强迫性觅药行为特征,如何完善复吸动物模型以更好地理解药物复吸的神经生物学机制是今后研究值得注意的问题。

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NeurobiologicalM echan ism s of Two An i malM odels of Relapse

Q I AN Ling-ling,ZHU Yong-ping
(Depart ment of Toxicology,ZhejiangUniversity School ofMedicine,Hangzhou 310058,China)

Relapse is the reinstatement of drug-seeking and drug-taking behaviors following a period of abstinence.It is one of the main characteristics of drug addiction and is also the major problem requiring i mmediate action for the treat ment of drug addiction.In this review,in order to offer new ideas to eventually treat drug addiction,efforts are made to describe the establishment of two animal models of relapse—the drug self-administration(SA)and extinctionreinstatement procedure,and the drug-conditioned place preference(CPP)and extinction-reactivation procedure.Then attention is given to assess the criterion validity of the animal models of relapse and to explore the neurobiological mechanis ms involved in relapse.

Addiction;Relapse;Drug dependence;Animalmodel;Criterion validity;Mouse

R332

A

1005-4847(2010)01-0081-06

国家重点基础研究发展计划项目(973计划)(2003CB515402);浙江省科技计划重点项目 (2005C23G2010166);卫生部科学研究基金(省部共建项目计划)(WKJ2007-2-007)。

钱玲玲,女,江苏南通人,浙江大学 2008级硕士,E-mail:qianlingling1118@163.com

朱永平,男,教授,博士生导师,电话:0571-88981128,E-mail:zhuyp@zju.edu.cn

2009-05-22