从系列药品不良反应事件的原因分析浅谈加强医院制剂管理

车 斌，胡荔红（福建省皮肤病性病防治院，福州市 350009）

近年来药品不良反应事件（ADE）频繁的发生，值得我们深思，究其原因，大多与药品生产中的质量管理有关。国际上给ADE的定义是指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定与该药有因果关系，其包含有药品生产中的质量问题以及临床使用的安全问题，同时其也不等同于药品的不良反应（ADR）。《医疗机构制剂配制质量管理规范》（GPP）的实施始于2001年3月，它是医疗机构制剂配制和质量管理的基本准则，适用于制剂配制的全过程[1]。我院于2001年12月取得了《医疗机构制剂许可证》，逐步建立了医院制剂的管理体系。本文拟就几起ADE的典型案例产生的原因进行分析，希望能对医疗机构在GPP的实行方面起到一定的警示作用。

1 “亮菌甲素事件”与物料的管理

1.1 事件回放

2006年5月发生的“亮菌甲素事件”系齐齐哈尔第二制药有限公司在原料采购中，不法分子用工业用原料二甘醇代替药用辅料丙二醇，用于亮菌甲素注射液的生产所致。该事件导致多名患者出现急性肾功能衰竭，造成9人死亡。

1.2 物料的管理

物料是指制剂生产中的原料、辅料以及包装材料等。要生产出合格的产品，首先要把好原辅料的质量关。GPP规定，用于制剂生产的原辅料应符合2005年版《中国药典》、部颁标准或地方标准的要求。对原辅料的采购，我院也明确规定了应从合法的医药公司进货，具体索证包括一证一照、药品经营质量管理规范（GSP）证书、药品质量保证协议书、销售人员的企业法人委托授权书以及个人的身份证复印件等资料，所有证件都要求加盖经营企业红章以示负责；对原辅料的验收，要求核对产品合格证、厂检报告、批准文号、生产厂家、批号及有效期等相关内容，并填写原辅料的申验单，由药检室对原辅料的外观及性状进行检定，不符合要求的原辅料应作退库处理。

1.3 体会

近年来，国内、外发生的多起因药用辅料使用不当引起的药害事件，同时也暴露出药用辅料供应链监管体系不完善的弊端。药用辅料的供应链涉及到辅料的生产、流通和使用等环节，建议应建立药用辅料的可逐级追溯性体系，即处于供应链上每一个环节如企业的生产方、供应方和用户方等，都能追溯药用辅料的来源以及最终的流向。目前，符合药用标准的原辅料在市场上存在着供应不足或标准不一致的现象，尤其是外用药的原辅料，如乳化剂、对苯二酚、羊毛脂等购买困难，生产乳膏用的单甘脂只有食用标准。许多在用的原辅料仍为地方标准，质量难于统一，这些都为医院制剂的安全生产埋下了隐患。建议国家有关部门应加快对原辅料的注册管理，统一标准，使药用辅料的生产企业都能按国家标准进行生产。对于原辅料的检测，我国药典每5年就更新一次，仪器法所占的比重越来越大。但当前医疗机构制剂室的发展受到了多方面的制约[1]，规模普遍较小，贵重的检测仪器严重缺乏，多数医院药检室对药用辅料难以按要求达到全检。建议各医院应加大对药检设备的投入，添置必要的检测设备。同时我们设想能否在现有条件下，各地对辖区内医院制剂室所使用的药用辅料进行调查，出台一个省级标准，主要包括药用辅料的定性检验、鉴别检验和快速检验等内容，以使医疗机构对药用辅料的检验更具有操作性。

2 “欣弗事件”与制剂配制的管理

2.1 事件回放

2006年8月发生的“欣弗事件”系安徽华源生物药业有限公司在对克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的灭菌过程中，将温度设置在100～104℃不等，灭菌时间缩短到1～4 min不等，明显违反国家灭菌操作的有关规定所致。该事件导致输液产品染菌，11人死亡。

2.2 制剂配制的管理

制剂的标准操作规程是药品质量保证体系的关键环节，是经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法，它包括：岗位操作规程（SOP），重点操作的复核、复查；半成品的质控标准和质控方法；设备操作和清洗、维修保养常规；异常情况的处理及报告等。GPP在配制管理中还规定了应对制剂生产设备、制剂处方、工艺、质控方法等进行验证，验证后的文件包括验证方案、验证记录、验证报告、评价和意见、批准人等均应归档保存。验证为制剂配制的质量保障提供了真实可靠的试验依据，其目的是保证制剂的配制管理的安全性和有效性。标准操作规程还包括了配制过程中所涉及的单元操作，如加热、搅拌、混合、过滤、使用的设备、成品灭菌等相关工艺，经验证后的生产工艺及设备参数不得随意更改，否则极易发生质量安全事故。

2.3 体会

“欣弗事件”是一起典型违反制剂配制管理的事件。GPP规定了制剂配制规程和标准操作规程不得任意修改，如需修改必须按制定时的程序办理修订、审批手续。医院制剂是医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂，其生产工艺一般较为简单，随着生产设备的更新，就涉及到标准操作规程的修订，以及工艺参数的验证。以我院添置的乳化机为例，生产中每一项参数的改变，都有可能影响到成品的质量，如油水相加热的温度、搅拌的转速、乳化的时间、出料的温度等。要达到制剂成品的均质可靠，必须严格执行标准操作规程，按设定的工艺参数进行生产。

3 “甲氨蝶呤事件”与制剂的清场

3.1 事件回放

2007年7～9月上海华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷出现的药物损害事件，现已认定属于重大药品生产质量责任事故。其原因是上海华联制药厂在生产过程中，在注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，因设备清洗不当混入了微量的硫酸长春新碱，引发了多个批次的药品被污染。该事件导致了全国上百位白血病患者脊髓神经根受损，下肢伤残。

3.2 制剂的清场

制剂清场包括前清场和后清场，前清场指的是每天生产前，检查上一班次（批次）的清场情况，必要时可再次按本岗位“清场标准操作规程”清场。后清场指的是每次配制结束后进行的清场，内容包括：将生产过程用的容器具清理干净，放回指定位置；扫去地面上的废纸屑、残留物及污物，擦去地面上污物；工作完毕后，把使用的扫把、毛巾、拖把进行洗涤、清洁保管；更换品种或批号时应进行彻底清场，包装现场不得出现上批产品的包装材料等。

3.3 体会

“甲氨蝶呤事件”反映的是制剂清场中的遗留物造成药品污染的事件。在药品生产的过程中清场工作贯穿于每个环节中，它不只是为了清洁，更是为了防止制剂配制中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染。清场要求对物料、生产设备、管道、台面、地面等做彻底的清理检查，不允许有上一次制剂配制的残留物。医院制剂由于品种多、剂型多[2]，经常存在交叉配制现象，清场工作就显得特别的重要。清场结束后，应按照清场规范认真填写清场记录，清场合格证应注明有效期限，超过规定的时间应重新安排清场。

4 “刺五加事件”与标签的管理

4.1 事件回放

“刺五加事件”是一起药品污染引起的严重不良事件，起因是2008年7月昆明特大暴雨，造成一批库存的刺五加注射液被雨水浸泡。完达山药业公司云南销售人员从公司调来包装标签，更换了标签后重新销售，使得部分样品中被检出了多种细菌。该事件导致云南省红河州第四人民医院部分患者使用该厂生产的刺五加注射液后发生了严重不良事件，其中6名患者里有3人死亡。

4.2 标签的管理

药品的标签是指药品包装上印有或者贴有的内容，分为内标签和外标签。药品内标签指的是直接接触药品包装的标签，外标签指内标签以外的其他包装的标签。GPP对标签的管理与使用有明确的规定，要求应有完整的验收、入库、贮存、消耗及销毁记录。标签内容应包括：制剂名称、规格、主要成分、作用与用途、用法与用量、注意、贮藏、生产日期、生产批号、有效期和配制单位等。

4.3 体会

“刺五加事件”其本质是公司管理人员质量意识淡薄，对包装标签管理不严，致使提供包装标签说明书给销售人员在厂外重新贴签包装致造成使用患者死亡，该事件已依法按假药论处。对标签的管理我们认为应设专人专柜管理、分类存放、严防流失。对未使用完已经打印过批号、效期的标签，要重新清点，严格执行销毁制度，并做好销毁记录。有条件的单位，还可在标签上增加防伪标识，以防不法分子非法牟利，给配制单位造成损失，有人形象的比喻标签的管理可借鉴印制钞票的管理流程。

5 结语

上述严重ADE的发生，生产企业无疑都受到了国家有关部门最严厉的处罚，除被要求召回产品外，还被吊销了《药品生产许可证》，这些个案报道也为医院制剂的质量管理敲响了警钟。医院制剂作为药品生产的补充，虽然其使用范围窄，仅限医疗机构本单位使用，但在配制过程中任一环节如果出现了差错事故，同样会对社会造成危害。严重ADE的发生虽然具有一定的偶然性，但往往与药品生产中的质量管理密不可分。医疗机构作为医院制剂生产的第一责任人，只有严格按照GPP的要求，建立与制剂配制相适应的质量管理体系，加强对制剂配制全过程的管理，才能确保医院制剂的生产质量。

[1]黄明亚.浅议医院制剂的生存和转型[J].药学服务与研究，2004，4（3）：234.

[2]刘少明，朱全刚.医院制剂的现状与发展思路[J].医药导报，2005，24（4）：355.