高敏 C反应蛋白与脑出血

王泉兰 吴裕臣 李小兵

(南昌大学第一附属医院神经内科,江西 南昌 330006)

脑出血系指非外伤性脑实质内的自发性出血,约占全部脑卒中的 10%～30%。有研究表明,脑出血后出血部位和周围组织存在着炎性反应,是脑出血后继发性脑损害病理生理的重要环节〔1〕。高敏 C反应蛋白(hs-CRP)是目前最有价值的急性时相反应蛋白,它的升高可以提示炎症事件的发生,hs-CRP是炎症、感染、组织损伤、坏死和恶性肿瘤的一个重要标志〔2〕。研究认为 hs-CRP在 3 mg/L以上时,心、脑血管事件的发生危险较高,它在冠心病、脑梗死、周围血管栓塞等疾病诊断和预测中发挥越来越重要的作用,甚至被认为是心、脑血管病危险评估的金标准〔3〕。脑出血后组织损伤与水肿的发生与炎症反应有关,hs-CRP可以作为病情程度,预后判断的标志。

1 hs-CRP的生化特性

1.1 hs-CRP的合成和释放 hs-CRP在感染、炎症或组织损伤时由炎性淋巴因子白介素-6、白介素-1、肿瘤坏死因子刺激肝脏上皮细胞合成。最新研究表明,肾脏是第 2个能分泌 hs-CRP的器官〔4〕。此外,血管内皮细胞和肺泡巨噬细胞也能诱导表达hs-CRP。在生理条件下,体内 hs-CRP以低速率合成,以较高的亲和力与内质网相连;急性炎症时,hs-CRP在白介素-6等细胞因子诱导下表达急速上调,内质网结合处hs-CRP构象发生改变,与内质网亲和力下降而释放,血浆 hs-CRP浓度急剧增高,甚至可达生理浓度的1 000倍,随后hs-CRP又快速恢复至生理浓度(平均为 0.8μg/ml)。

1.2 hs-CRP的作用途径 hs-CRP在体内主要有如下作用途径:①补体激活途径:hs-CRP在识别磷酸胆碱后自身构象发生改变,C1q结合中位点暴露,通过经典途径激活补体〔5〕,通过形成膜攻击复合体或补体介导的调理作用来消除病原微生物、机体损伤或坏死的细胞;②经hs-CRP受体介导的途径:细胞上存在 CRP受体,CRP与其结合后,促进白细胞的移动,促进中性粒细胞对细菌的吞噬作用。hs-CRP选择性地与T淋巴细胞结合,抑制T细胞介导的免疫反应。

2 hs-CRP与脑出血

2.1 hs-CRP与脑出血发病风险 严江涛等〔6〕通过对脑梗死的病例-对照研究发现,脑梗死患者血浆 hs-CRP水平显著升高,特别是出血性脑卒中患者血浆 hs-CRP水平升高更为明显。袁州等〔7〕通过测定高血压性脑出血患者入院时及入院第 4周时的血液中 hs-CRP含量,得出脑出血患者入院时及入院后第四周时血液中 hs-CRP均比正常人高。在英国老年人中进行的Framingham大样本研究表明,与处于最低四分位数者相比,血浆hs-CRP水平处于最高四分位数的男性和女性发生梗死的相对危险度分别增加 2倍和 2.7倍,在排除吸烟、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、收缩压和糖尿病等混杂因素后,这种脑卒中风险随 hs-CRP水平四分位数的增高仍然有显著的统计学意义〔8〕。这提示,血浆 hs-CRP水平是一种能够预测老年人发生脑梗死的独立危险因素。不过,对相同 hs-CRP水平时女性的脑梗死风险高于男性的原因尚未见明确阐述,且这项研究中包括了出血性和缺血性梗死。

2.2 hs-CRP与脑出血预后 Gussekloo等〔9〕在一项基于人群的前瞻性随访研究中对 hs-CRP水平与老年人中致死性梗死风险之间的关系进行了分析。在校正年龄、性别、吸烟、药物、总胆固醇水平、高血压、糖尿病和既往心血管事件后,结果表明,与在 5年随访期间仍然存活的对照者相比,发生致死性梗死者的基线 hs-CRP增高 1倍;与死于非心血管原因者相比,基线hs-CRP水平无明显差异。基线hs-CRP水平最高者死于梗死或非心血管原因的风险增高 10倍。从采集血液样本到死亡之间的间隔越短,hs-CRP水平就越高(P＜0.01)。因此认为hs-CRP是老年人致死性梗死的一种强烈但非特异性的危险因素。但这项调查也包括了出血性和缺血性卒中。严江涛等〔6〕通过对脑卒中患者 5年的随访观察发现,梗死血浆hs-CRP水平升高与其不良预后相关。升高的血浆 hs-CRP水平与再发脑卒中、心肌梗死和死亡等一级终点事件密切相关,即使排除年龄、性别、体重指数、血脂水平以及高血压、糖尿病、吸烟等病史的影响,脑梗死患者血浆 hs-CRP水平 ＞3 mg/L时,其发生再发脑卒中、心肌梗死和死亡的危险显著高于hs-CRP水平＜1 mg/L者。出血性脑卒中可以导致很强的炎症反应,包括上调细胞因子的表达,上调炎症转录因子如核因子-kB表达,促进补体激活等,这些炎症反应可以加重脑损伤。袁州等〔10〕在对高血压性脑出血破入脑室患者中 hs-CRP水平与病情和早期转归的关系研究中得出:脑出血轻、中、重型 3组患者入院 hs-CRP均值不同,轻型组低于中型组,中型组低于重型组。但有也研究表明,脑出血量与 hs-CRP浓度并无显显著相关性〔11〕。

3 hs-CRP与脑出血后脑损伤中炎性细胞因子

3.1 hs-CRP与炎症反应 脑出血后血肿周围组织存在明显的炎症反应,炎症反应可能是脑出血急性期神经元损伤的原因之一,其过程包括大量中性粒细胞和淋巴细胞浸润、小胶质细胞增多以及多种炎性因子(如细胞因子、黏附分子)的显著表达和补体系统的激活。Castillo等〔12〕发现,脑出血后血肿周围组织局部脑血流下降,白介素-6、细胞间黏附分子-1、肿瘤坏死因子等水平明显增高,激活和趋化炎症细胞并释放多种生物活性物质而促进炎症反应。hs-CRP作为炎症标志物,其血清浓度升高的程度可间接反映出损伤或炎症反应的程度。Pasceri等〔13〕对hs-CRP对人脐静脉内皮细胞和冠状动脉内皮细胞上黏附分子表达的影响进行了研究,用重组人hs-CRP(10μg/ml)孵育24 h能使细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和 E-选择素表达明显上调。这种对内皮细胞表达黏附分子的诱导作用与白介素-1β的效果相似,但不同之处在于 hs-CRP只有培养基中含有人血清时才有上述作用。由于细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子和 E-选择素是在炎症早期介导白细胞紧密黏附和浸润的重要介质,这些发现支持 hs-CRP可能是治疗脑出血急性神经元损伤的一个潜在治疗靶点。但也有观点认为hs-CRP能促进损伤灶周围保护区带形成,减轻局部炎症反应,减少组织损伤,可能是脑出血后的一个保护机制〔14〕。

3.2 hs-CRP与补体 研究表明,脑出血后血肿周围组织存在水肿,通常持续数天至数周〔15〕,以出血后第 3天最为明显。脑组织内小胶质细胞、血管内皮细胞、神经元等在正常时可产生补体,脑出血后血肿周围组织补体C9和 C3d等含量明显升高,其中以补体 C9升高最为明显,出血后 3 d达高峰,与脑水肿的高峰期一致〔14〕。脑出血引起补体激活后,产生大量过敏毒素C3a和C5a,刺激炎症细胞合成肿瘤坏死因子,进一步激活细胞产生细胞因子、神经营养因子和 hs-CRP,并增加黏附分子的表达〔16〕。C3a和 C5a还能使白细胞和其他细胞脱颗粒,从而导致血脑屏障受损;C5a与血管内皮细胞上的受体结合能改变血脑屏障的通透性,使IgG和其他血浆大分子物质进入脑组织引起脑组织的免疫反应。补体激活和膜攻击复合物的形成参与了脑出血后的脑水肿〔17〕。因此,hs-CRP可能与脑出血后的脑水肿有关。

4 hs-CRP与他汀类药物

江慧等〔18〕在脑出血患者辛伐他汀治疗前后CRP的对比研究表明辛伐他汀存在降低 hs-CRP的作用,能减少心脑血管事件发生,不仅可通过降血脂途径发挥作用,而且还可通过非调脂作用,改善血管内皮、消炎等途径发挥作用。该研究也提示,辛伐他汀具有减轻炎症作用,并通过药理学的方法来阻断补体激活,从而减轻脑出血引起的脑水肿。其他一些研究也支持他汀类抗炎作用与降脂效应无关〔19〕。有人认为它能抑制介导单核细胞向内皮层吸附的黏附分子的表达,降低 hs-CRP浓度,恢复抗炎因子与炎症因子间平衡。

5 结 语

国内外对血浆 hs-CRP水平与出血性卒中之间关系的研究较少,还存在争论。然而,大多数学者认为血浆hs-CRP水平增高是心血管事件风险的一个标志,但 hs-CRP与脑出血的关系如何尚无定论。另外,是否能够通过降低血浆hs-CRP水平来降低脑出血的风险,或作为预后的判断指标,目前还缺乏大规模的前瞻性研究。hs-CRP的测定较简单易行,若能明确以上的关系,对临床工作则有很实际的意义。

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7 袁 州,张一凡.高血压性脑出血患者血清中超敏 C-反应蛋白水平与分型及早期转归的关系〔J〕.中国脑血管病杂志,2005;2(6):276-7.

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10 袁 州,张一凡,张忠雷 .高血压性脑出血破入脑室患者血清中超敏 C-反应蛋白水平与病情和早期转归的关系〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2008;11(4):9-11.

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