组织特异性细胞启动子和microRNA调节机制协同控制恶性肿瘤治疗中的自杀基因表达

使用组织特异性细胞启动子可提供转录靶向性，是近年来强有力的限制转基因在目标组织内表达水平的有效方法。在恶性肿瘤细胞自杀基因治疗领域，使用这个方法可能导致相关治疗在发挥杀灭癌细胞的药理作用同时也对同种正常细胞产生毒性作用。考虑到microRNA(miRNA)在后转录水平调控基因表达的能力，作者设计了一个病毒载体平台，该平台结合了基于细胞启动子的转录靶向性技术和miRNA调节技术，用以对小鼠脑内的胶质瘤进行细胞自杀基因治疗。在该治疗方法中，研究者在一个杆状病毒载体上放置了一个胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)基因启动子以及重复的在星形细胞内高度表达但在胶质母细胞瘤内表达下调的3种miRNA的靶序列，以控制单纯疱疹病毒胸苷激酶(herpes simplex virus thymidine kinase，HSVtk)基因。在活体实验中，与对照组(没有miRNA调节机制的载体)相比，这种设计显著改善了载体的选择性，使研究者得以在获得有效消灭人类胶质瘤异体移植灶的治疗效果的同时，对正常星形细胞产生最小的、几乎可以忽略不计的毒性作用。因此，将miRNA调节机制整合到转录靶向性载体上，相当于为预防转基因在非靶目标组织中的表达上了一道"双保险"。这对将来为治疗肿瘤而开发新的具有高度靶向特异性的基因转运载体具有重要的指导意义。