多西紫杉醇新制剂的研究进展Δ

庞廷媛，程国华（广州医学院附属肿瘤医院，广州市 510095）

多西紫杉醇新制剂的研究进展Δ

庞廷媛＊，程国华#（广州医学院附属肿瘤医院，广州市 510095）

Δ广东省科技计划项目（2007B031404013）

＊硕士研究生。研究方向：药物新剂型。电话：020-83595032-3056。E-mail：pangtingyuan@163.com

#通讯作者：主任药师，硕士研究生导师，博士。研究方向：药物新剂型。电话：020-83595032-3057。E-mail：ghcheng661203@126.com

多西紫杉醇（Docetaxel，DTX）是由浆果紫杉的针叶中提取的前体物，再经半合成所得的一种紫杉烷类抗肿瘤药物，为白色或近白色粉状物，相对分子质量为861.9道尔顿，被称为紫杉醇的第2代产品，其抗癌活性比紫杉醇稍高，对于紫杉醇耐药的细胞，其活性至少要比紫杉醇高5倍[1]。由于DTX以叔丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酸基团，因而水溶性略＞紫杉醇，但其在水中的溶解度仍非常小（约0.01 g·L－1）[2]。其作用机制是通过与构成细胞骨架主要成分的β微管蛋白N末端的31个氨基酸残基及中段的217～231氨基酸残基结合，增加微管微丝间的相互作用，显著稳定微管蛋白构象，致使细胞不能通过有丝分裂检查点，停止在有丝分裂G2/M期结合点[3]，形成稳定的非功能性微管束，达到破坏肿瘤细胞的有丝分裂和增殖。它是现有药物中治疗转移性乳腺癌（MBC）和非小细胞肺癌（NSCLC）最有效的单剂化疗药物[4]。近年来，药剂学和相关领域的研究使其在减少溶剂毒性、提高稳定性、水溶性、生物利用度和疗效方面都取得了相当大的进展。本文着重就DTX注射液临床使用过程中存在的问题及近年来新制剂技术的应用、开发进行回顾和综述。

1 传统制剂概况

目前DTX上市剂型仅为注射液，以吐温-80为溶剂，溶解后分装，临床使用前，用13%的乙醇水溶液稀释，给药时加入到5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液中静脉滴注，最高浓度不超过0.9 mg·mL－1，稀释后的注射液应在4 h内使用。该制剂存在的主要问题为：（1）溶剂的毒性和致敏性。吐温-80具有溶血性且黏性大，临床试验中大多数患者产生明显的过敏反应，一般先用糖皮质激素和抗组胺药来预防过敏反应和体液潴留的发生。另外，吐温-80干扰P-糖蛋白的表达，与一些药物联用时存在相互作用。故近年来开发不含有吐温-80的DTX新制剂一直是研究的热点。（2）稀释后的不稳定性。该制剂稀释后（0.3～0.9 mg·mL－1）在室温条件下于聚氯乙烯袋中长期放置会出现颗粒性沉淀，输液前需先过滤。因此，推荐使用玻璃、聚烯烃等材料的容器[5]。

2 新剂型的研究

DTX新剂型的设计虽然大多以消除溶剂吐温-80的毒性，增加溶解度，提高生物利用度，提高药效，降低不良反应为目的，但同时希望通过各种改造策略实现临床上各种疾病在静脉给药、口服以及靶向给药等方面的特殊治疗要求。现已研发的新剂型有纳米粒、脂质体、聚合物胶束、生物共轭物、亚微乳、固体分散体、磁性微球等。以下分类介绍多西紫杉醇新剂型的研究概况。

2.1 纳米粒

纳米粒（Nanoparticles，NPs）目前多采用生物可降解材料作为载体，如：聚乳酸（PLA）、聚乳酸-乙交酯（PLGA）、卵磷脂、两亲环糊精、壳聚糖、白蛋白等[6～10]。有的采用聚乙二醇（PEG）进行表面修饰[11]，以延长在血液循环系统中滞留的时间，从而提高药效。制备所得NPs大多为静脉注射给药，而Feng等[12]以TPGS（水溶性VE衍生物，由VE琥珀酸与PEG1000酯化而成，有很强的乳化、包囊能力，对细胞有较强的黏附性）为乳化剂，采用改良溶剂蒸发法制备了4种可口服的多西紫杉醇纳米粒（TNPs），粒径为201～333 nm，包封率为60.2%～83.4%（W/W）。肿瘤细胞体外实验，加药24、48、72 h后分别进行测定，其中PLA-TPGS NPs是DTX的1.77、2.58、1.58倍，而PLA-TPGS/聚丙烯蒙脱土（MMT）NPs是DTX的2.89、3.98、2.12倍。SD大鼠体内实验，按照相同剂量100 mg·kg－1计算给药，口服PLA-TPGS NPs或PLA-TPGS/MMT NPs的半衰期是静脉注射DTX的20.6、26.4倍。DTX口服生物利用度为3.59%，而PLA-TPGS NP为91%，PLA-TPGS/MMT NP为78%。

近年来，固体脂质NPs因生物相容性好，物理稳定性高，缓释性好等优点成为研究的热点。Dhanikula等[13]采用相转化法制备了含中链甘油三酯、磷脂和PEG硬脂酸酯15的DTX脂质NPs，平均粒径为95 nm。小鼠药动学实验，分别静脉注射DTX、DTX-NPs，以及经PEG修饰的长循环NPs（PEG-DTX-NPs），AUC0～∝（g·mL－1）分别为 6.54、16.9、30.4。说明固体脂质NPs均能使血药浓度增加，且经PEG修饰的长循环脂质NPs能够有效躲避网状内皮系统的吞噬，显著提高小鼠体内的DTX浓度。

此外，也有将被动靶向的NPs表面以配体进行修饰，提高对肿瘤细胞的主动靶向性来提高药效的研究。Esmaeili等[14]以乳化/溶剂分散法通过PLGA-PEG-FOL共轭物（FOL，Folate，叶酸）制备了DTX-NPs叶酸受体靶向传递系统，平均粒径为200 nm。PLGA-PEG-FOL共轭物，由PLGA-PEGNH2与活化FOL聚合而成，FOL一部分暴露于NPs表面，可主动与FOL受体阳性肿瘤细胞特异性结合。与被动靶向NPs相比，在FOL受体阳性的肿瘤细胞中，FOL主动靶向NPs表现出更强的胞内摄取作用，这一结果表明，FOL主动靶向TNPs对FOL受体阳性肿瘤细胞有更强的杀伤作用。Gao等[15]以PEG-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）为材料制备了TNPs，以表皮生长因子（EGF）对NPs表面进行修饰制得主动靶向TNPs。结果，TNPs对细胞摄取的特异性和内吞作用均有显著提高。无论低浓度还是高浓度，TNPs对MDA-MB-468人乳腺癌细胞的杀伤能力均高于NPs和DTX。BALB/c小鼠乳腺癌模型，分别给予TNPs 5 mg·kg－1、NPs 10 mg·kg－1和DTX 10 mg·kg－1，结果，相对肿瘤体积依次为0.99、1.71、4.20 cm3，表明TNPs抑制肿瘤生长的能力明显强于NPs和DTX。当TNPs组给予10 mg·kg－1时，小鼠肿瘤则完全消失，TNPs的最大耐受剂量（MTD）约是DTX的4倍。

2.2 脂质体

脂质体（Liposomes，Lipo）因为具有磷脂双分子层类似细胞膜的结构而倍受关注，然而因它的包封率低、稳定性不好、药物泄漏等问题，一直品种不多。但对于纳米给药系统来说，Lipo是最有前途和最成熟的载体之一。对其表面PEG化以及PEG化后再接上配体成为受体介导的主动靶向Lipo有可能成为未来研究的热点。Immordino等[16]采用薄膜分散法分别制备了DTX普通Lipo和长循环Lipo（PEG化Lipo），后者在人血浆中平均滞留时间显著延长，显示出一定的长循环效果。在大鼠药动学实验中，PEG化Lipo的消除半衰期约是普通Lipo的2.6倍，是普通注射液的12.7倍，说明药物制成Lipo后有一定的长效作用。组织分布实验表明，DTX制成Lipo后在大鼠肝、脾等网状内皮系统的相对摄取量降低，大部分药物分布于血液中。Zhai等[17]制备了DTX-FOL受体靶向Lipo。优化处方组成比为蛋黄卵磷脂（ePC）、胆固醇（Chol）、PEG2000-DSPE（mPEG-DSPE）、FOL-PEG3350-Chol琥珀酸单酯（folate-PEG-CHEMS）相对分子质量比为80∶15∶4.5∶0.5，药脂比为1∶20，所得Lipo平均粒径分布为110～120 nm。以蔗糖做保护剂，低压冻干Lipo保存5个月仍然稳定，4℃水合介质中贮存72 h以上依然稳定。KB细胞体外实验显示，DTX-FOL受体靶向Lipo的细胞毒性是非靶向Lipo的4.4倍，说明Lipo表面以FOL修饰后能够有效提高FR+KB细胞对载药Lipo的摄取。药动学实验分别测定了DTX-FOL受体靶向Lipo、非靶向Lipo及注射剂的消除半衰期，依次为4.92、6.75、1.09 h，说明DTX-FOL受体靶向Lipo同样能够延长在体内的循环时间，显现出一定的长效作用。Qin等[18]研究发现，促黄体素释放素受体（LH-RHR）在卵巢癌细胞外膜上有高度表达，进而提出结构与促黄体素释放素（LH-RH）相似的LH-RH类似物（LH-RHa）能与LH-RHR特异性结合这一假设，并最终以带有负电荷的琥珀酰亚胺胆固醇（CHS）与带有正电荷的LH-RHa通过静电吸引，制备得带有负电荷的DTX-Lipo（LH-RHa-DTX-Lipo），同时还制备了普通的DTX-Lipo。以裸鼠异种移植卵巢癌为模型，分别给予LH-RHa-DTX-Lipo、DTX-Lipo及DTX注射液，给药60 min后，高效液相色谱法测定小鼠卵巢癌部位DTX含量。结果，LH-RHa-DTX-Lipo组DTX的浓度是DTX-Lipo组的2.86倍，是DTX注射液组的9.02倍，说明以LH-RHa修饰的Lipo提高了对肿瘤组织的靶向性。

2.3 聚合物胶束

聚合物胶束（polymeric micelles）的研究主要围绕提高DTX溶解度，提高血药浓度，增加药效进行。胶束系统的共同特点是结构上较Lipo稳定，具有良好的生物相容性；粒径小，在20～100 nm之间，不易被网状内皮系统摄取。目前研究最多的为嵌段共聚物胶束系统，主要有PEG750-b-己内酯5-羟基、苯酰基或萘酰基（mPEG750-b-OCL5-OH/Bz/-Np）为载体材料制备的DTX胶束，其中末端接-OH胶束不稳定，药物很快外泄；而接芳香基团（Bz、Np）的粒径很小（10 nm），绝大多数是单分散胶束，较为稳定，DTX的包封率约为10%（W/W），说明末端接-Bz、-Np的胶核与药物有更好的相容性。氢核磁共振检测发现，胶核内呈液态，DTX以分子的状态溶解在胶核中[19]。国内Yang等[20]合成了温度敏感聚合物材料聚（N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酰胺）-b-聚（DL-丙交酯），采用透析法制备了DTX温度敏感聚合物胶束，载药量高达27%。通过对局部特定位点加热疗法使聚合物胶束溶解，释放药物实现靶向杀伤肿瘤细胞。加热后，DTX聚合物胶束的细胞毒性显著增加。Liu等[21]进一步进行了体外实验，结果37℃时，DTX温度敏感聚合物胶束体外细胞毒性较常规注射剂低，急性毒性研究表明聚合物胶束比常规注射剂毒性大大降低；但加热到41℃时，聚合物胶束细胞毒性则显著增强。此外，聚合物胶束能够显著提高药物在肿瘤部位的浓度，说明温度敏感聚合物胶束具有靶向性。体内实验，加热后DTX胶束对小鼠的抗肿瘤作用同样提高显著，小鼠体质量略有下降。

Shin等[22]以PEG-PLA聚乳酸两亲嵌段共聚物（PEG-b-PLA）为材料制备了同时装载2种和3种药物的聚合物胶束，如：DTX/17-AAG（17-allylamino-17-demethyoxygeldanamycin，抗生素）聚合物胶束，被包载的药物溶解度均有所提高，同时消除了溶剂相关的副作用。这为药学工作者以抗肿瘤联合化疗为理论依据开发新制剂开拓了新的思路。Elsabahy等[23]合成了不同链长的聚氧乙烯-b-聚氧化苯乙烯（PEO-b-PSO）和聚氧乙烯-b-聚氧化丁烯（PEO-b-PBO）两嵌段共聚物；Le Garrec等[24]制备DTX的PVP-b-PDLLA（聚N-乙烯基吡咯烷酮-D，L-聚丙交酯聚合物）聚合物胶束等，均可明显提高DTX溶解度，增大血药浓度，提高药效，降低毒性。聚合物胶束虽然具有粒径小、不易被网状内皮系统摄取，较Lipo也更加稳定等优点，但其进入人体后存在临界胶束浓度，在临界胶束浓度下易解聚，导致药物快速释放，因此其突释效应及缓释作用还需进一步探讨。

2.4 生物共轭物

药物-配体、药物-聚合物等生物共轭物（conjugates）是近来研究的热点之一，有保护药物，提高生物利用度，充分发挥药效的作用。国外研究较普遍，相对而言，国内论文较少，非常值得开拓和研究。DTX共轭物已研究的有PEG-DTX共轭物[25]、十二烷酰基通过酯链与DTX连接而成的共轭物[26]。其中，Esmaeili等[27]通过琥珀酰基合成了DTX-白蛋白共轭物，粒径在90～110 nm之间，不仅提高了DTX的溶解度，体外实验还显示其细胞毒性作用显著增强，对乳腺癌T47D细胞株IC50为6.30，而DTX则是39.4。DTX-白蛋白共轭物的细胞毒性提高了6倍多，小鼠静脉注射DTX-白蛋白共轭物及DTX 2 h后，测定血药浓度分别为16.19%、2.51 μg·mL－1，表明共轭物能够增加肿瘤细胞对药物的摄取率，同时呈现一定的长循环效果。

2.5 乳剂

DTX乳剂的研究大多为国内报道，主要有脂肪乳、亚微乳，除了治疗作用外，还有营养支持作用。杜振新等[28]制备了含量为0.1～1.0 g·L－1的DTX脂肪乳剂，可以直接静脉注射使用，处方中含有DTX及注射用大豆油、大豆磷脂或卵磷脂、甘油、注射用水和助乳剂泊洛沙姆188等成分。药效学研究显示，其抑瘤率达到51.3%，具有较好的抗肿瘤作用。黎玲等[29]制备了含量为2 g·L－1DTX的亚微乳，经工艺优化，初乳化温度为70℃、乳化时间为15 min、乳化压力为1.0×108Pa下循环6次制得亚微乳，平均粒径为166 nm，药物含量质量分数达到90%以上，包封率为90.4%（W/W），试管溶血试验为阴性，减少了不良反应，提高了药物稳定性。Gao等[30]制备的DTX脂肪亚微乳，最佳处方包括10%油相，1.2%大豆卵磷脂，0.3%普朗尼克F68，0.4或0.8 mg·mL－1DTX，粒径为乳滴纳米级的在90%以上，4℃及25℃放置6个月性质仍然稳定。大鼠实验结果显示，药物脂肪亚微乳AUC显著高于DTX注射液。

2.6 磁性微球

磁性微球采用体外磁场响应，将药物在体内定向移动和定位浓集、导向靶部位，是物理化学靶向制剂的一种。徐玉清等[31]采用加热固化法，优化处方，当Fe3O4∶α1-酸性糖蛋白∶DTX为3∶6∶2时，制得的DTX磁性微球呈圆形，粒间分散好，粒径约20～30 nm，磁响应性良好，其溶液也具有相同的磁响应性。但纳米Fe3O4颗粒易黏附、聚集及氧化，DTX磁性微球粉末分散性不甚良好，剂型仍需进一步改进。

2.7 微滴

Jakate等[32]制备了载药量为1.0 g·L－1的纤维蛋白素原包衣DTX橄榄油微滴，处方中油/水体积比为l∶22或2∶3，前者微滴的粒径（2.14±1.16）μm 明显小于后者（11.99±11.93）μm。4℃放置24 h后，此微滴仍然分散良好，粒径无明显变化。体外细胞毒性实验表明，该微滴比DTX二甲基亚砜溶液的细胞毒性略强。与DTX相比，等剂量的DTX橄榄油微滴使B16-F10黑色素瘤大鼠的平均存活时间从21 d延长到了69 d。给予DTX橄榄油微滴的治疗组B16-F10黑色素瘤大鼠，约33%存活了139 d，而DTX治疗组大鼠存活期均未超过34 d。以上结果表明，与现有上市的DTX注射剂相比，采用纤维蛋白素原包衣的DTX橄榄油微滴治疗明显提高了疗效，降低了毒副作用。

2.8 固体分散体

陈洁等[33]采用溶剂法制备了不同载体、不同药物载体比例和不同溶剂的DTX固体分散体，并进行了体外溶出实验。其中以泊洛沙姆188为载体制备的固体分散体对DTX增溶的效果优于聚维酮和单硬脂酸甘油酯；且溶出实验2 h时，泊洛沙姆188固体分散体（药物∶泊洛沙姆188＝10∶90）的累积溶出百分率接近于原料药的4倍。以泊洛沙姆188为载体制备的固体分散体溶出百分率随着载体量的增加而增大，且5∶95、10∶90、15∶85、25∶75的固体分散体中的药物溶出速率均比原料药的溶出速率快；而其中比例为5∶95、10∶90的固体分散体的溶出最快，但是二者之间差别不是很大。以无水乙醇为溶剂制备的固体分散体中药物的累积溶出百分率远远高于用丙酮为溶剂制备的固体分散体。此外，临床前研究表明，DTX不溶于水，口服后不能有效吸收。小鼠实验中其生物利用度＜3.6%；而固体分散体的高、低剂量组大鼠口服给药的生物利用度分别为10.1%和35.1%，这表明固体分散技术显著提高了DTX的体内吸收速度和程度。

3 结语

综上所述，DTX作为一线抗癌药，在药剂学领域已有了较为广泛而深入的研究，主要以消除溶剂吐温-80和乙醇引起的毒副反应，提高DTX溶解度，提高生物利用度，增强疗效为目的，在靶向、长效、缓释等方面已取得较大进展。制成的不同剂型，如NPs、Lipo、聚合物胶束、生物共轭物、乳剂、磁性微球、微滴及固体分散体等新剂型，均不同程度提高了疗效、降低了毒副作用。尽管一些剂型的研究已取得突破，但仍然存在各种问题，如NPs粒径分布较宽，Lipo的稳定性差，胶束在临界胶束浓度以下快速释药等，这些剂型若想实现临床应用还需进一步深入研究。NPs与Lipo在体内通过长循环提高疗效是研究较多的方向，而磁性、温度敏感的靶向给药系统及连接抗体、配体的主动靶向给药系统还有待进一步研究。此外，有学者对DTX口服制剂进行了尝试，这将大大提升患者的顺应性，消除静脉滴注产生的痛苦。相信随着制剂新技术的不断更新和发展，靶向、口服的DTX新型给药系统必将为人类治疗肿瘤发挥更有效的作用。

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1001-0408（2010）40-3835-04

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