加替沙星与其他药物的相互作用的文献分析

尹 嵘

湖南省财贸医院药剂科（410000）

加替沙星作为第四代喹诺酮类抗菌药物，它对革兰阳性菌和革兰阴性菌、厌氧菌有良好的抗菌作用，对衣原体和支原体也显示出一定的活性。在临床试验中，加替沙星对各种呼吸系统感染、单纯或复杂性尿路感染，除梅毒以外的非病毒引起的性传播疾病和软组织感染具有良好的临床疗效，并且不良反应相对较少。与此同时，随着加替沙星在临床的广泛使用，与其他药物之间相互作用的报道不断增多，轻者减轻疗效，重者产生严重不良反应，因此在临床应用加替沙星治疗感染性疾病时，慎重与其他药物联合应用，以减少不必要的不良作用，保证临床治疗效果和用药安全。

1 药代动力学方面的相互作用

1.1 吸收与分布的相互作用

1.1.1 含金属离子的药物

喹诺酮类药物与金属阳离子相互作用的机制是相互之间发生螯合作用，形成难溶性螯合物，导致喹诺酮类药物吸收减少，生物利用度降低35%～85%；这些含金属离子药物包括含铝、镁离子的抗酸药、硫酸亚铁等[1,2]。加替沙星作为喹诺酮类药物其生物利用度同样受金属阳离子的影响。在口服加替沙星2h内服用含铝离子和镁离子的制酸剂，会使加替沙星的Cmax由3.8mg/L降至2.1mg/L，AUC由33.5mg/（h·L）降至19.4mg/（h·L），吸收受到抑制，而在2h后服用则对加替沙星的Amax、AUC影响轻微，4h后服用不会改变加替沙星的生物利用度，因此建议制酸剂与加替沙星间隔4h服用[3]。

加替沙星联用铁剂吸收受到抑制，AUC由13.7mg/（h·L）降 至9.9mg/（h·L），Cmax由2.06mg/（h·L）降至0.98mg/（h·L），吸收受到抑制[2]。通过调整两药服用时间间隔可以最大限度地减少这种不良相互作用[3]。钙离子作为金属阳离子则不影响加替沙星的吸收，加替沙星与碳酸钙同时服用，不会发生药物相互作用。

1.1.2 地高辛与加替沙星

每日服用加替沙星40mg，连续7d，地高辛的稳态Cmax及AUC分别升高12%和19%，说明加替沙星能增加地高辛的吸收，但两药合用并不足以造成任何不良反应或实验室检查改变以及进行给药剂量调整[4]。

1.1.3 与其他药物

H2受体拮抗剂西米替丁为肝酶抑制剂，与氟喹诺酮药物合用时会降低后者的体内清除率，本品与H2受体拮抗剂西咪替丁联用时，本品的吸收降低[5]，但也有报道二者联用不影响加替沙星的吸收[6]。抗肿瘤类药物也可以降低本品的吸收。

1.1.4 进食对加替沙星吸收的影响

Mignot研究表明，加替沙星的药代动力学无时间相关性，进食与否不影响加替沙星的吸收与分布，加替沙星在人体内的过程符合二室模型，加替沙星口服后经胃肠道快速吸收，食物对其吸收影响轻微。

1.2 代谢相互作用

1.2.1 对肝药酶的影响

氟喹诺酮类抗菌药物抑制人体肝脏P450酶的作用强弱依次为依诺沙星＞环丙沙星＞司氟沙星＞氟罗沙星＞左氧氟沙星＞加替沙星，可见加替沙星的代谢性相互作用较少[7]。通过对3000多例服用加替沙星的患者研究表明加替沙星并不影响肝微粒体酶的活性[4]。

1.2.2 与茶碱的相互作用

健康成人志愿者5例联用加替沙星和茶碱，测定本品对茶碱血药浓度的影响，结果显示：4例未见本品对茶碱血药浓度有影响，1例cmax、AUC上升，茶碱清除率降低[2]。说明加替沙星对氨茶碱的药动学没有显著改变，但患者服用这两类药物时仍应进行监测。

1.3 排泄的相互作用

强效利尿剂增加人体内喹诺酮类药物的血药浓度。丙磺舒阻滞加替沙星自肾小管的分泌排泄，增加曲线下面积和半衰期。

2 药效学相互作用

2.1 与抗生素的相互作用

2.1.1 利福平和氯霉素

目前的研究中，加替沙星和利福平合用对肠球菌ATCC29212和其他4种肠球菌株有拮抗作用，用time-kill方法加替沙星与利福平合用与单独使用加替沙星相比对5种肠球菌灭菌力降低了≥2Logm。氯霉素作为一种蛋白合成抑制剂是加替沙星和环丙沙星对肠球菌杀灭效应的一种拮抗剂，加替沙星和环丙沙星通常使其他类的抑制非肠球菌的抗生素的作用增加或无关，然而，利福平和氯霉素拮抗喹喏酮类药物对肠球菌的灭菌作用[8]。

2.1.2 头孢硫脒

头孢硫脒可抑制细菌细胞壁黏肽合成酶，氟喹诺酮类药物则抑制DNA旋转酶和拓扑异构酶，两类药物多靶点的杀菌作用可能是两者具有协同杀菌效应的机制。头孢硫脒对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、 粪肠球菌的MIC50分别为16、1、4mg/L，与加替沙星联用后分别降至1、0.125、0.25mg/L。头孢硫脒与加替沙星对革兰阳性球菌有较好的协同作用或相加作用，无拮抗作用，表明头孢硫脒与氟喹诺酮类抗菌药物联合应用，治疗严重革兰阳性球菌感染是可行的[9]。

2.1.3 头孢美唑

头孢美唑与加替沙星联合应用在体外对于临床产ESBL的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌具有良好的协同杀菌作用：头孢美唑与加替沙星联合应用后对大肠埃希菌的MIC50分别由11.36、2.89mg/L降至1.39、0.69mg/L。对肺炎克雷伯菌的MIC50分别由7.63、2.11mg/L降至0.84、0.93mg/L。合用对大肠埃希菌60%为协同作用，40%为相加作用，没有无关作用，没有拮抗作用。对肺炎克雷伯菌53.85%为协同作用，38.46%为相加作用，7.69%为无关作用，无拮抗作用。对多种抗生素耐药的ESBL菌对加替沙星耐药率较高，但对头孢美唑较稳定，两种抗菌药联合应用后MIC明显降低，抗菌作用明显加强[10]。

2.1.4 哌拉西林

哌拉西林与加替沙星联合用药，其体外的MIC50显著降低，FIC指数分布：FIC≤0.5占40%；0.5＜FIC≤1占50%；1＜FIC≤2占10%；FIC＞2为0。结果表明两药联用：对铜绿假单胞菌表现为协同作用和相加作用，并以协同作用为主，无关作用较少，更无拮抗作用，同时这种联用可减少耐药性的产生[11]。

2.1.5 大环内酯类

细菌生物被膜的存在使细菌产生耐药性的重要因素之一。采用平板法培养生物被膜，用1/16、1/4 MIC的克拉霉素、阿奇霉素与加替沙星的联合应用与单用加替沙星被膜存活菌数相比显著下降，因此克拉霉素、阿奇霉素与加替沙星联合对铜绿假单胞菌生物被膜有协同作用。而铜绿假单胞菌对大环内酯类药物并不敏感，此协同作用并非通过杀菌作用叠加而产生的，进一步实验证明，克拉霉素、阿奇霉素可降低细菌对硅胶片的黏附性，这表明其协同作用可能主要通过减少细菌黏附，抑制生物被膜的形成，从而使抗菌药物容易透过被膜接触到细菌，杀菌效果增强[12]。

2.2 与其他药物的相互作用

2.2.1 抗心律失常药物

喹诺酮类药物可诱发心电图QT波延长，导致恶性心律失常的问题。虽然临床试验中未见加替沙星延长患者的QT间期，但是由于加替沙星与莫西沙星结构相似，该药仍有可能延长患者的QT间期，故具有类似作用的药物如奎尼丁、普鲁卡因胺等类抗心律失常药和类抗心律失常药如胺碘酮、索他洛尔，抗组胺药如阿司米唑、特非那定，某些精神兴奋药以及红霉素、莫沙比利等，应避免与之合用[7]。

2.2.2 降糖药

加替沙星和目前应用的其他氟喹诺酮类药物相比，可增加低血糖和高血糖的危险性，发生机制尚不清楚，动物试验提示加替沙星可通过阻断胰岛细胞上敏感的钾通道来促进胰岛素释放和低血糖，并能诱导胰岛细胞空泡变性，导致胰岛素水平降低和高血糖[13]。2003年日本厚生省对加替沙星口服品种向医生发布警戒，原因是该药从2002年6月到2003年2月报告发生的严重低血糖反应75例，其中的58例为糖尿病患者，14例血糖水平升高病例中的11例为糖尿病患者。降糖药物与加替沙星相互作用引起的低血糖反应，而且通常发生于合用口服降糖药或使用胰岛素的糖尿病患者。这些患者使用本品时应注意监测血糖，如发生血糖异常改变，应立即停药并就诊。

2.2.3 华法林

氟喹诺酮类抗生素和华法林合用导致抗凝活性增高的病例屡见报道。两药相互作用的可能机制有：华法林从蛋白结合位点被取代，产生维生素K及凝血因子的肠道菌丛减少和华法林代谢降低等。截止2004年加拿大卫生部共收到怀疑由氟喹诺酮类抗生素和华法林引起的凝血障碍报告57例。其中，环丙沙星10例，加替沙星13例，左氧氟沙星16例，莫西沙星12例，诺氟沙星6例。用氧氟沙星的患者没有出现凝血障碍者。57例报告包括≥60岁患者46例，＜60岁患者6例，5例患者未报告年龄。49篇报告反应严重，其中住院16例。4例患者（70～90岁）死亡，其中环丙沙星（1例），加替沙星（2例），左氧氟沙星（1例）。

2.2.4 非甾体类消炎镇痛药

非甾体类消炎镇痛药物与喹诺酮类药物同时使用，可能会增加中枢神经系统刺激症状和抽搐发生的危险性，加替沙星也同样存在这样的潜在危险因素，尤其是具有中枢神经疾病或中枢神经疾病史者应尽量避免合用，以免发生危险。

3 配伍相互作用

3.1 与输液的配伍

加替沙星注射液与5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、0.9%氯化钠注射液和复方氯化钠注射液配伍后，25℃下24h内其色泽、澄明度、主药含量和降解产物的量均无明显变化，pH值虽有变化，但仍在加替沙星注射液和原输液允许范围，因此认为可以将加替沙星注射液与上述4种输液可以配伍使用[14]。

3.2 与抗生素的配伍

加替沙星与头孢曲松在0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液中配伍后，4h内配伍液外观、 pH值、含量、紫外吸收峰均无显著变化，但是随着放置时间的延长，4h后配伍液颜色会渐加深，6h后有细小纤维状沉淀生成，两药可以配伍使用，但应在4h内用完[15]。

加替沙星与头孢呋辛分别在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中配伍，二者的配伍液颜色外观无明显变化，但pH值变化较大，并且可能发生酸碱中和反应，二者不能同瓶混用[16]。

加替沙星与头孢他啶在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化钠注射液中存在配伍禁忌，外观变化不大，但pH值及及含量变化很大[17]。

加替沙星与氯唑西林、头孢哌酮、头孢哌酮加舒巴坦、阿米卡星配伍出现沉淀或混浊，存在配伍禁忌[18]。

3.3 与其他抗菌药物的配伍

加替沙星氯化钠注射液与甲硝唑磷酸二钠配伍24h含量下降在10%以内、与磺胺嘧啶配伍出现沉淀或混浊存在配伍禁忌[16]。

3.4 与其他药物的配伍

β-七叶皂苷钠：在室温（25±1）℃条件下，注射用加替沙星与β-七叶皂苷钠在 5%葡萄糖注射液中配伍后，24h内配伍液外观、pH值、含量、紫外吸收峰均无显著变化[19]。

5%碳酸氢钠注射液：加替沙星注射液与5%碳酸氢钠注射液配伍后，24h内澄明度、pH值和主药含量均无明显变化，但配伍时色泽有变化、pH值已超出加替沙星注射液的允许范围，且降解产物有明显增加趋势，故此种配伍不宜使用[14]。

维生素C注射液：室温（25±1）℃条件下，注射用加替沙星与维生素C注射液在氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液中配伍后，8h内外观、pH值、紫外吸收峰形均无显著性变化，含量测定结果显示配伍液中加替沙星在8h内几乎无变化，而维生素C随时间推移呈缓慢下降趋势，4h后含量低于90%，因此建议注射用加替沙星与维生素C注射液的配伍混合液应在4h内使用完，或分开使用[20]。

葛根素注射液：加替沙星与葛根素注射液配伍后，常温下 8h 内外观、微粒数及pH值无明显变化，紫外吸收光谱亦无显著变化，含量基本稳定，因此临床上将二者在葡萄糖注射液中配伍静脉滴注是可行的[21]。

加替沙星与地西泮、呋塞咪、氢化可地松、肝素钠配伍出现沉淀或混浊存在配伍禁忌[18]。加替沙星作为新一代喹诺酮类药物具有抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便、不良反应小等优点而在临床应用广泛，虽然与其他药物的相互作用在同类药物中相对较少，但是其药物的相互作用及配伍禁忌亦应引起重视，在临床使用时要充分考虑其潜在的不良相互作用，科学配伍、合理联用，达到安全有效的目的。

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