浅析情志与哮喘发病

杨保林

(北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

哮喘被称为典型的心身疾病，情绪心理因素在哮喘发病中起着重要作用，这种情绪心理因素的致病作用属于中医学情志病因(喜、怒、忧、思、悲、恐、惊)学说范畴，与脏腑的功能活动密切相关。其主要致病机制是情志的“过极”反应，导致脏腑气机升降出入的异常，从而使气郁气逆、化火、动风、生痰、致瘀，变证丛生。这与现代医学的应激学说在认识上存在着共识。现将哮喘疾病中的作用试析如下。

1 情志异常的应激效应

情志致病，与现代医学的应激反应引起神经内分泌免疫网络调节紊乱导致疾病的机制有着相同的认识。应激被定义为过强或有害刺激破坏了机体内环境的稳态而引起的机体非特异性反应，此状态的基础是体内出现一系列神经内分泌反应，其中下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和自主交感神经系统是应激反应中最重要的成分。情志致病，也同样是在情志达到一定强度“过”、“极”时引起脏腑气机的失调，出现气郁气逆、化火、动风、生痰、致瘀等病理变化。而应激反应时出现一系列神经内分泌的紊乱，也恰恰是较轻的应激刺激分泌小分子的神经递质、化学信号，降解迅速，呈一过性，一般不引起病理反应;较强的应激刺激分泌较大分子的神经肽，生物学效应相对较大、作用时间较长，可以引起病理反应。

情志应激可使免疫功能降低。中医发病学认为，“精神内守、病安从来”，“喜怒不节，则伤脏”。脏腑气血阴阳功能损伤，必然易招外邪侵袭，即“邪之所凑，其气必虚”。研究显示，情志不良应激会降低机体免疫功能主要是影响神经内分泌调节，抑制细胞免疫和体液免疫。有情志异常患者的部分免疫球蛋白和淋巴细胞亚群明显低于无情志异常者。还有研究发现，哮喘儿童存在较明显的焦虑情绪障碍，其体液免疫功能减低，副交感神经功能亢进。与无焦虑的哮喘儿童比较，有焦虑的哮喘儿童体液免疫功能较低，副交感神经兴奋性较高。哮喘儿童发作焦虑情绪多于缓解期。反过来，有研究探讨心理干预对恶性肿瘤放疗患者情绪及免疫功能的影响时得出结论，培养良好的情绪，能提高机体免疫功能。可见，情志异常可影响内分泌，会降低免疫功能，致使多种疾病发生。

2 情志应激加重气道神经源性炎症

在哮喘的发病及病程中，气道炎症是贯穿这一疾病始终的重要本质，而情志应激反应可影响交感-肾上腺髓质系统、下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统和免疫系统，加重气道神经源性炎症。在受到情志等应激性刺激后，下丘脑垂体分泌产物对气道的功能调节，除了经典的肾上腺能和胆碱能神经机制外，还与人类气道存在的第3种神经，即非肾上腺素能非胆碱能(NANC)又称为感觉神经密切相关。情志过度应激时，NANC可分泌兴奋性神经肽 P物质(SP)、神经激肽 A(NKA)、降钙素基因相关肽(CGRP)等，以及分泌抑制性神经递质血管活性肠肽(VIP)和一氧化氮(NO)等。神经肽在气道炎症中起着重要的调节作用，兴奋性神经肽SP、NKA及CGRP广泛分布于气道平滑肌、支气管血管及分组织中，当应激反应时，感觉神经纤维受到刺激其兴奋性亢进，释放兴奋性神经肽，从而使气道血管扩张，微血管通透性增强，气道黏液增多和炎性渗出增加;并且哮喘过程中气道上皮损伤、脱落，使气道上皮细胞间及基底膜的感觉神经末梢裸露，对外来各种刺激因素敏感性增高，易受气道腔内炎症介质刺激，通过局部轴索反射，从神经侧枝释放兴奋性神经肽，使炎症反应进一步加重。另一方面，属于抑制性神经肽VIP和NO等，其中VIP与兴奋性神经肽起着相反的作用，具有松弛气道平滑肌、扩张血管的作用，并能抑制肥大细胞释放介质和增强黏液纤毛清除等功能，从而起到抗气道炎症的作用。在实验中发现，哮喘患者的VIP浓度疗前较低疗后升高。NO是内源性松弛因子，有调节NANC神经的作用，发挥NANC神经支气管舒张反应一半的作用，NO的减少可造成抑制性NANC功能的缺陷，使气道舒张受到抑制，收缩作用相对增强，导致气道痉挛缩窄;而气道中大量的NO可介导增加微血管通透性，导致血浆渗出，使黏膜充血、水肿，腺体分泌增加，介导炎性介质释放，加重气道炎症和气道高反应性。

3 情志应激影响哮喘者气道平滑肌的舒缩功能

情志刺激时对哮喘者气道平滑肌舒缩功能影响极大，因为气道平滑肌的舒缩功能接受来自多种神经机制的调节;情绪心理等情志的异常，直接或间接地引起气道平滑肌的神经调节紊乱，使肾上腺能神经、胆碱能神经和NANC兴奋性增高，使气道平滑肌的张力、气道黏液腺的分泌、微血管血流和通透性以及炎细胞释放介质等调控失常;并且气道的NANC神经兴奋使支气管口径的大小调节紊乱，从而引发哮喘。在哮喘时自主神经功能调节出现障碍，可使气道平滑肌舒缩异常，主要表现为胆碱能神经亢进，中枢性迷走神经张力增加，气道黏膜内刺激感受器和迷走神经末梢C纤维受炎性介质的刺激可引起反射性支气管收缩，并能加强胆碱能神经节后神经末梢释放乙酰胆碱，乙酰胆碱通过效应细胞的胆碱能M受体，引起平滑肌收缩和腺体分泌增强。哮喘患者气道胆碱能神经M受体的数量增多，气道收缩功能增强。肾上腺素能β2–受体激动，可引起气道平滑肌舒张。情志刺激还可影响自主神经功能，诱发或加重气道平滑肌的舒缩功能异常。

4 神经内分泌免疫网络调节紊乱是情志致病-诱发和加重哮喘的主要机制

神经内分泌系统与免疫系统之间存在双向信息传递机制，即免疫系统不仅受神经、内分泌系统的调控，反过来还能调节神经、内分泌系统的某些功能。这种相互作用的功能联系是通过神经内分泌和免疫三大调节系统共有的化学信息分子与受体实现的。

情志致病在哮喘的发病和进程中，正是从应激反应开始，引起神经内分泌的异常，导致免疫功能失调，诱发或加重哮喘;另一方面，情志所致免疫功能的低下，势必促发炎症反应的加剧，并且进一步影响神经、内分泌调节机制，加重哮喘进程。有证据表明，白介素-1(IL-1)、白介素-2(IL-2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ 干扰素(IFN-γ)IFN-γ 均能刺激垂体肾上腺轴，引起促肾上腺皮质激素(ACTH)和可的松生成增多，能刺激星形细胞和神经元的增生;IL-1能够在体外诱导神经生长因子的合成，IL-2使体外培养的垂体细胞分泌ACTH也增高。Brown等的实验结果给成年雄性大鼠脑室内注射IL-1，使血液ACTH、皮质醇明显升高。IL-2可以促使小鼠及大鼠下丘脑内去甲肾上腺素及大脑皮质前额叶的多巴胺转化增快，而且海马和皮质神经元的活动增加。白细胞介素-6(IL-6)可以使小鼠海马及前额叶皮质内5-羟色胺和多巴胺神经元活动增强，IFN-γ可以促使大鼠皮质和海马内多个神经元细胞的活动增强。可见，免疫系统通过免疫细胞的代谢产物调节神经内分泌，必然也影响气道炎症及其气道高反应性。有研究指出，炎症部位所释放的神经生长因子刺激SP能神经纤维的增生，并增强神经元内速激肽前体的转录，白细胞介素-1β(IL-1β)上调神经节内SP的表达。情志(心理应激)使哮喘大鼠病情加重，血浆和支气管肺泡灌洗液中SP、白细胞介素-4(IL-4)升高，VIP降低。所以，情志应激可使神经内分泌免疫之间复杂的网络调节失常，恶性叠加，交互促进，势必加重气道炎症，从而促发和加重哮喘。