DNA错配修复基因与妇科肿瘤相关性研究进展

吴楠霖 潘小玲

四川大学华西第二医院妇产科,四川 成都 610041

MMR基因最初是在 1993年由Fishel等在研究遗传性非息肉性结直肠癌 (hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)的过程中分离出的一组遗传易感基因,该基因系统在维持基因组稳定性方面起着重要作用。近年来已在多种肿瘤中检测到 MMR基因的突变,如子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌等,对 MMR基因的研究也逐渐成为热点。本文就近年来对 MMR基因与妇科三大恶性肿瘤的相关性研究进展作一综述。

1 MMR基因缺陷相关肿瘤发生途径

迄今为止已分离鉴定 9种人类同源的 MMR基因,即hMSH2、 hMSH3、 hMSH4、 hMSH5、 hMSH6、 hMLH1、 hMLH3、hPMS1和 hPMS2。研究发 现,大约 30% ～60%HNPCC病人可以检测到至少 1个 MMR基因突变,多数突变发生在 hMSH2或 hMLH1,少数突变发生在 hPMS1、hPMS2或 hMSH6。

MMR系统主要通过以下途径导致肿瘤发生：①MMR基因自身发生突变,失去错配修复功能,在DNA复制过程中产生大量的复制错误及微卫星不稳定 (MSI)。②MMR功能缺陷导致细胞表现为突变表型,引起某些癌基因、抑癌基因多位点突变如基因扩增、易位、染色体丢失等,突变细胞群体持续优势生长,促进肿瘤形成。研究发现这类基因有 BAX、ERB-2和 BRCA-2等。③改变某些生长因子(如TGF-β)活性,使之丧失对细胞周期调控的功能,从而使细胞周期紊乱,进而肿瘤细胞恶性增殖。④通过一些化学物质 (如烷化剂)损伤细胞,导致肿瘤的发生。⑤改变细胞周期。

2 MMR基因缺陷与子宫内膜癌

子宫内膜细胞是不稳定细胞,其基因复制活跃,错配几率高,对MMR系统的依赖性较高。MMR基因一旦发生改变,可导致广泛的肿瘤易感。朱艳宾等用免疫组化方法检测了 104例子宫内膜癌、8例子宫内膜非典型增生及 35例正常子宫内膜 (其中增生期 17例,分泌期 18例)中hMSH2、hMLHl蛋白表达情况,结果显示：子宫内膜癌、子宫内膜非典型增生、正常子宫内膜增生期和分泌期 hMSH2表达缺失率分别为 68.3%、50%、5.9%和 5.6%。hMLHl表达缺失率分别为 64.4%、37.5%、11.8%和5.6%。子宫内膜癌及子宫内膜非典型增生 hMSH2、hMLHl的表达缺失率明显高于正常增生期及分泌期子宫内膜 (P均为 0.0001);子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌组织 hMSH2、hMLHl表达缺失率无明显差异 (P分别为 0.294,0.132),说明 hMSH2、hMLHl表达缺失可能与子宫内膜癌发生早期有关。

3 MMR基因缺陷与卵巢癌

近来研究显示,MMR基因功能障碍与卵巢癌的发生发展有一定相关性。张爱凤等采用甲基化特异性聚合酶链反应 (MSP)法检测 20例正常卵巢组织、25例良性卵巢肿瘤、56例卵巢上皮性癌中hMLHl、hMSH2基因启动子区的甲基化状态,结果显示：hMLH1在正常卵巢组织、良性卵巢肿瘤和卵巢上皮性癌中的甲基化阳性率分别为 0、4.0%和 30.4%,hMSH2在正常卵巢组织、良性卵巢肿瘤和卵巢上皮性癌中的甲基化阳性率分别为0、8.0%和 51.8%,hMLHl和hMSH2甲基化与肿瘤细胞的分化程度和淋巴结转移密切相关 (P＜0.05)。提示 hMLHl、hMSH2甲基化可能是卵巢癌发生中的早期基因改变。

4 MMR基因缺陷与宫颈癌

王德华等用免疫组化 SP法检测 30例正常宫颈组织、10例CIN和 35例浸润性宫颈癌中hMSH2的表达,结果显示：hMSH2在正常宫颈组织、1CIN和浸润性宫颈癌中的阳性表达率分别为 30%、70%和 60%,差异有统计学意义(P＜0.05);hMSH2的异常表达率与组织分化程度有关 (P＜0.05),而与其他临床病理特征无关 (P＞0.05)。说明hMSH2在宫颈癌变过程中起一定作用,有可能成为CIN或者早期宫颈癌的潜在标记物。

5 展望

肿瘤的发生是个多因子参与、多步骤发展的过程,而MMR系统是人体细胞一系列保证遗传稳定的机制之一。从MMR基因被发现至今,对其研究取得了很大进展。相信随着 MMR基因研究的深入及分子生物学技术的发展,能使人们进一步理解 MMR基因突变所致疾病的发病机理,并将检测 MMR基因突变作为筛选肿瘤高危人群的有效方法,使肿瘤的预防和早期诊断成为可能。