不同组织脂联素受体的表达与代谢性疾病的研究进展

龚燕平 李春霖

(解放军总医院南楼内分泌科 北京 100853)

脂联素是一种具有多种生物学效应的细胞因子,主要由脂肪细胞分泌,具有降糖、调脂、增加胰岛素敏感性、抗炎和抗动脉粥样硬化等多种保护性效应,是唯一与体脂含量成负相关的脂肪因子。但直到2003年脂联素受体被发现后,对脂联素发挥作用的具体机制才得以进一步明确,因此脂联素受体迅速成为近年来研究的热点。随着对脂联素受体的研究,人们逐渐认识到AdipoR1/2可能在疾病的调控过程中起着不同的作用,阻断和激活不同组织脂联素受体的表达,有可能有针对性地对脂肪分布、能量代谢、胰岛素敏感性和动脉粥样硬化进行干预和调控,有着重要的临床意义。

1 脂联素受体的结构与分布

2003年Yamauchi[1]等从Ba/F3细胞中提取出脂联素特异性受体的cDNA,把他们编码的2种蛋白质分别命名为AdipoR1和AdipoR2。AdipoR包含7个跨膜结构域,N端在细胞内,C端在细胞外。两种受体有高度保守性,可激活一套信息分子如PPAR-α、AMPK、促分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)等。其表达具有昼夜节律性(10∶00～18∶00 处于高水平),分泌呈正弦波型。

研究已经证实脂联素受体分布广泛:在脑、心、肾、肝、肺、骨骼肌、脾、睾丸等多种器官中均有表达；大部分组织细胞如内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层(细胞和合体)、成骨细胞等,均已发现脂联素受体的表达。其中AdipoR1分布广泛；而AdipoR2则主要分布于肝脏肝细胞胞浆内。但对AdipoR1和AdipoR2的具体分布情况,各研究结果稍有差别。Yamauchi等对人和小鼠的研究认为骨骼肌AdipoR1的表达最为丰富。我们[2]对Wistar大鼠的研究显示,AdipoR1在脂肪细胞和睾丸的表达最多。Civitarese等[3]对正常人骨骼肌的研究则认为AdipoR1/2均高表达。总的来说,脂联素受体与各器官组织的病理生理功能是密切相关的,受体分布的器官差异提示其调节机制存在不同,对不同组织表达调控的研究,有助于进一步了解各种疾病发生发展过程,从而为疾病的预防和治疗提供指导。

2 在脂肪组织的表达与肥胖、胰岛素抵抗有关

脂肪组织不仅是重要的储能器官,而且是重要的内分泌器官,对代谢的调节有着重要的作用。叶承志[4]等的研究发现,在油酸诱导SW872前脂肪细胞分化过程中,脂联素受体的表达与前脂肪细胞的分化程度有关。Fasshauer[5]等的研究进一步显示,在3T3-L1前脂肪细胞的分化过程中,AdipoR1增加1.4倍,而AdipoR2的增加达4.8倍；加入生长激素对AdipoR1的表达无影响,但以剂量和时间依赖的方式诱导AdipoR2合成的增加。Del Rineon[6]等也证实在给予生长激素后,生长激素缺乏大鼠AdipoR2的表达呈剂量依赖性增加。因此脂联素受体与脂肪细胞的分化成熟关系密切,尤其是AdipoR2发挥着重要的作用。

脂肪组织分为皮下脂肪和内脏脂肪,其作用和功效有所不同,内脏脂肪被认为是腹型肥胖的主要原因,与胰岛素抵抗的发生关系密切,内脏脂肪过多是胰岛素抵抗的独立危险因子。脂联素受体与脂肪细胞的分化有关,就自然会影响不同脂肪组织的生成,调节脂肪的分布,从而影响体型和胰岛素敏感性。研究已经证实脂联素受体在不同脂肪组织的表达不同。Bluher M等[7]对小鼠的研究显示,AdipoR1在皮下脂肪组织的表达较少；AdipoR2在性腺脂肪组织的表达较高。对大鼠的研究进一步证实,高脂饲养胰岛素抵抗大鼠脂肪组织的AdipoR1表达减少,而胰岛素增敏剂吡格列酮可以部分增高AdipoR1的表达[8]。

综上所述,脂肪组织脂联素受体表达的改变,在脂肪细胞的分化成熟、脂肪的分布和胰岛素敏感性的调节中均发挥一定的作用(前者以AdipoR2为主),其表达的减少与肥胖和胰岛素抵抗的发生有关。

3 在骨骼肌的表达与血糖、血脂水平关系密切

骨骼肌是胰岛素作用3大靶器官之一,因此对调节代谢、改善胰岛素敏感性有着重要的作用。有研究显示人体80%的葡萄糖可通过骨骼肌的有氧氧化代谢。因此若骨骼肌功能异常,则代谢异常的发生率将明显增高。Inukai等[9]的研究证实,在链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠的骨骼肌内,AdipoR1的表达约增加2.5倍,给予胰岛素治疗后可恢复正常水平。Staiger等[10]对40例葡萄糖耐量正常有糖尿病家族史的患者进行了研究,结果发现其肌管AdipoR1水平比AdipoR2高1.8倍,AdipoR1的表达与血清胰岛素、C肽、甘油三酯、胆固醇浓度有关,是第一时相胰岛素分泌的独立决定因子；而AdipoR2的表达与血中甘油三酯的浓度相关。因此,骨骼肌脂联素受体的表达与血糖、血脂水平关系密切；高糖、高脂血症可降低其表达,以AdipoR1的改变更为明显；AdipoR1甚至可通过某些未知的反馈机制调节胰岛素的分泌。

4 在肝脏的表达与胰岛素敏感性有关

肝脏是调节代谢的重要器官,脂联素受体在肝脏的表达以AdipoR2为主,各种研究均证实AdipoR2在肝脏高表达,脂联素主要通过与AdipoR2结合发挥其调节肝脏功能和改善代谢的作用。Kaser[11]等发现,非酒精性肝炎患者肝脏中AdipoR1的表达无明显改变,而AdipoR2的表达显著减少,且AdipoR2的表达与血清ALT、AST水平及肝脏纤维化程度呈负相关。对HepG2肝细胞株的研究也显示,当软脂酸浓度为生理浓度的2倍(200μmol/L)以上时,AdipoR1的表达无明显改变,而AdipoR2的表达明显下降,吡格列酮可部分逆转这种改变[12]。从以上可知,肝脏AdipoR2的表达在保护肝脏、调节胰岛素敏感性的过程中发挥重要的作用,是噻唑烷二酮类药物改善胰岛素敏感性的机制之一。

5 脂联素受体在胰岛β细胞的表达调控

目前针对胰岛β细胞脂联素受体表达和调控的研究非常有限,只有3项:Waki[18]等证实胰岛β细胞同时表达AdipoR1和Ad ipoR2,且以Ad ipoR1为主；国内顾卫琼的研究与此相同；Kharroubi[13]等证实不饱和脂肪酸可使胰岛β细胞AdipoR1和AdipoR2的表达增加,而棕榈酸对受体的表达无明显影响。对胰岛β细胞脂联素受体表达的作用尚有待进一步研究,目前推测高血糖、高血脂减少脂联素受体的表达,是胰岛素分泌功能降低的机制之一,增加脂联素受体的表达有可能改善胰岛β细胞的功能。

6 在血管的表达对血管有保护作用

研究发现,AdipoR1和AdipoR2均可在动脉硬化灶出现,且都在单核细胞中表达,AdipoR1含量更多。Chinetti等[14]观察到人脐静脉内皮细胞中同时有Ad ipoR1/2的表达,高表达Ad ipoR1。PPARα配体(Wy214,643) 和PPARγ配体(罗格列酮和GW929)不影响人巨噬细胞AdipoR1的表达,但以剂量依赖的方式正性调节AdipoR2表达。这说明脂联素受体除了通过改善糖、脂代谢和胰岛素敏感性起到血管保护作用外,还具有对血管动、静脉内皮细胞的直接保护作用,但其具体作用机制尚有待进一步研究证实。

综上所述,对脂联素受体的深入研究,可以进一步在分子水平了解糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化间的关系。通过探讨脂联素受体在不同组织的表达与调节,了解其作用的组织特异性,可以更好地为防治糖尿病及其大血管病变提供新的思路,设计以脂联素受体作为分子靶点的抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和代谢综合征的新型药物。

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