米非司酮的临床应用

齐 欣

吉林省白城市医院（137000）

米非司酮为受体水平抗孕激素药，具有终止早孕、抗着床、诱导月经及促进宫颈成熟等作用，与孕酮竞争受体而达到拮抗孕酮的作用，与糖皮质激素受体亦有一定结合力。

1 米非司酮对妇女内分泌的影响

1.1 对早孕妇女内分泌的影响

首先蜕膜受损，影响到绒毛。β-hCG和E2在服药后至孕囊排出前仍呈上升趋势，孕激素缓慢下降；孕襄排出后，3种激素均急剧下降。皮质醇服药期明显上升，排囊后迅速下降。ACTH、T3、T4和TSH变化均无统计学意义。激素变化无量效关系，表明米非司酮主要作用部位不在卵巢和绒毛。对下丘脑-垂体系统有一定影响，抑制促性腺激素的分泌，对垂体-甲状腺轴影响不明显。米非司酮无雌激素、雄激素、糖皮质激素和盐皮质激素活性，也无抗盐皮质激素和抗雌激素活性，有微弱的抗雄激素活性。

1.2 对垂体-肾上腺轴的影响

米非司酮以剂量依赖方式显示其抗糖皮质激素活性。在口服400mg才会明显影响ACTH与皮质醇的活性，主要是抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴的负反馈调节，从而导致ACTH和（或）皮质醇、皮质酮水平代偿性一时性升高和昼夜分泌节律变化，对皮质醇的影响比ACTH更明显。米非司酮低剂量多次给药和于黄体期不同阶段用药，均末显示明显抗糖皮质激素活性。米非司酮的相对结合力为地塞米松的3倍。

1.3 对卵巢的影响

月经后至排卵前给药，可干扰正常卵泡发育，推迟雌激素和黄体生成激素高峰而延迟排卵，或维持卵泡不破裂，甚至起到抑制排卵的作用，月经周期显著延长。

2 终止早孕的作用原理

2.1 对子宫内膜的作用

米非司酮是孕酮受体（PR）水平的抗孕激素，与孕酮受体结合起到阻断靶器官水平孕酮的作用，具有明显抗黄体、抗着床、抗排卵与诱导子宫内膜出血，也可影响孕卵运行。米非司酮能使蜕膜组织中PR含量下降，雌激素受体（ER）上升，改变了PR与ER之间的平衡，使孕酮失去生理活性，子宫内膜的蜕膜化无法维持，致使胚胎停止发育。米非司酮具有抗糖皮质激素作用，临床长期多次和大剂量使用米非司酮时，需关注抗糖皮质激素作用和肾上腺功能。

2.2 妊娠期蜕膜组织中含有高浓度的孕酮受体

米非司酮与PR结合能力比孕酮高3～5倍，其抗孕酮作用的主要靶器官为蜕膜和其血管系统，它与孕酮竞争而占有滋养层和蜕膜上孕酮受体的结合位，阻断了孕酮的作用。米非司酮抗早孕作用是通过蜕膜、激素受体、糖酯与超微结构等一系列的变化，在此多环节中蜕膜是其重要的作用部位。

2.3 对子宫平滑肌的作用

子宫自发活动通过孕酮和前列腺素之间平衡来调节——孕酮起安静子宫的作用，妊娠期高浓度的孕酮抑制了子宫的活动，对胎儿发育是重要的；相反，前列腺素对子宫平滑肌起兴奋作用。在PG代谢过程中，前列腺素脱氢酶是最重要的酶，此酶的生物活性在一定程度上受孕激素控制。米非司酮使分布在蜕膜的间质细胞、腺体细胞、小动脉内皮细胞的胞浆中及周围环绕的平滑肌细胞、蜕膜化细胞的胞浆中的前列腺素脱氢酶减少，PGE明显增加，PGE族代谢产物明显减少。高浓度的孕酮位于蜕膜小动脉的内皮细胞和周围平滑肌细胞和蜕膜化细胞内；用米非司酮后，上述细胞中孕酮受体明显减少。米非司酮通过竞争孕酮受体，使蜕膜中前列腺素脱氢酶活性下降，干扰了前列腺素分解代谢，提高了内源性前列腺素水平和子宫肌层对外源性前列腺素的敏感性；或米非司酮阻断了孕酮受体，孕酮的失活起不了安宫作用，也提高了子宫肌对原有前列腺素的反应，而不是增加前列腺素的合成。子宫收缩又进一步刺激内源性前列腺素的合成，加强子宫收缩，以利于排出妊娠产物。

2.4 对子宫颈的作用

早孕时，宫颈中胶原组织丰富，孕酮能抑制胶原分解，使宫颈处于紧闭状态。宫颈的成熟又受激素调节，雌激素能刺激妊娠妇女PG的产生，孕激素则能抑制妊娠妇女PG的产生。宫颈扩张不仅依赖于雌激素，更取决于雌激素与孕激素的平衡。米非司酮拮抗了孕激素的作用，使蜕膜ER上升，PR下调，增加了ER/PR的比值。米非司酮阻止了孕激素活性，使蜕膜细胞和子宫肌层合成和释放PG以增强子宫肌肉的收缩，致使宫颈扩张。说明米非司酮对早期妊娠子宫颈的作用不是通过增加PG的合成，而是抑制孕酮的活性和前列腺素使胶原合成减弱，分解增强，促使宫颈成熟、软化和扩张。

2.5 对妊娠绒毛蜕膜组织的影响

研究米非司酮对早孕绒毛蜕膜组织细胞凋亡、增殖及相关基因表达表明，米非司酮能促进早孕绒毛合体滋养细胞、蜕膜间质及腺生皮细胞凋亡主要通过调节凋亡基因来完成。从免疫学角度探讨药物流产的机理，认为是通过改变蜕膜组织局部T辅助淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的表达，使炎性细胞因子分泌增多，从而导致免疫微环境破坏引发流产。

3 药物流产存在的问题

关于药物流产失败问题，国内外使用米非司酮配伍各种前列腺素类衍生物的不同方案，明显地提高了完全流产率，但仍有少数失败病例，原因可能是：蜕膜靶水平上米非司酮含量不足或维持时间不够，不能有效抵消孕酮的作用。临床表明，孕期越长，效果越差。失败率也随服药前血清hCG和尿hCG定量水平升高而增加。估计血清β-hCG水平越高，卵巢分泌维持妊娠的E和P水平也升高，同一剂量的米非司酮不足以对抗高浓度孕酮的作用，这是失败原因之一。由于妇女排卵时间有提前或延迟，受孕日期也有前后的差别，单以停经日数计算孕日会有偏差，难以预测效果。服药前血或尿中hCG水平和B超胎囊直径能客观地反映滋养细胞功能与妊娠期限。尿hCG≥2000U/L或B超胎囊平均直径＞20mm者，疗效明显下降，出血相对增多。如能将停经时间、hCG水平和B超三者结合起来，是预测效果较为理想的方法。

孕酮受体的遗传变异，如孕酮受体第722位甘氨酸发生突变，就失去与米非司酮结合的能力。血清α1酸性糖蛋白水平增加，使游离的米非司酮量减少。药物代谢的个体差异，如身体肥胖的孕妇失败率较高。前列腺素量不足或效力不高，或子宫对前列腺素反应性不强，不能引起有效宫缩。年龄越大，孕次越多，失败机会也相对增加。

临床资料表明，药物流产后平均出血时间为15d左右，有的长达1～2个月之久，以胎囊排出的头3d出血较多。其中有1%～3%病例因不全流产、大出血而需采取急诊刮宫或输液、输血等急救措施。药物流产后长期出血的主要原因为绒毛或滋养细胞残留，因此，对出血2周以上病例，应适时行清宫术，以免感染或大出血。米非司酮尚有微弱的孕激素活性，大剂量应用时，由于多余的药物较长时间作用于蜕膜，使蜕膜不能在短时间内剥离干净，导致流产后出血时间延长。临床对药物流产后出血进行了研究，如加用益母草、生化汤加减等中药、催产素、睾酮、短效口服避孕药、抗生素或加量米非司酮或米索前列醇等方法，有一定的疗效。

综上所述，米非司酮抗早孕的作用是多方面的。由于米非司酮继发的PG作用较弱，只能达到终止早孕的目的。当加用小剂量PG后，激发宫颈软化、扩张和加强了子宫收缩，大大增进了抗早孕的效果。