缝隙连接蛋白43研究进展

王 琪

华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所,武汉 430030

缝隙连接蛋白(connexin,Cx)是构成缝隙连接(gap junction,GJ)通道的基本结构和功能蛋白,每6个跨膜的蛋白亚基围绕中央孔(直径1.5～2.0 nm)排列形成一个连接子(connexon)(即半通道,hemichannels),相邻细胞膜上的连接子对接形成GJ[1]。在细胞间通道形成前,半通道呈关闭状态,而当相邻细胞的半通道连接时,在细胞间形成直径约1.5 nm的水性通道,细胞内的离子和小分子物质可借此出入相邻细胞[2]。Cx广泛存在于哺乳动物各器官、组织中(红细胞、骨骼肌除外),目前,在哺乳动物中发现的连接蛋白至少有20种[3],分子质量由26 kD～56 kD,据其基因序列的同源性程度及细胞质内环状结构域的长度分为不同的亚类,如α-Cx族、β-Cx族和γ-Cx族[3]。Cx具有高度保守的氨基酸序列,每一个连接蛋白包含4个疏水性的跨膜区,其氨基端和羧基端位于胞质面,各成员间的差异主要在于胞质面的2个环形结构域及羧基端。不同Cx分子之间组合形成的缝隙连接通道的渗透性和导电性也有所不同[4]。Cx43是Cx基因家族中数量最为丰富的成员,迄今已发现存在于34种组织和46种细胞中[5],在GJ介导的缝隙连接通迅(gap junction intercelluar communication,GJIC)方面发挥着重要的作用,与创伤愈合、心血管病、肿瘤及神经系统等多种疾病的发生密切相关,是国内外研究的热点。

1 Cx43的结构

Cx基因家族高度保守,不同的Cx具有共同的结构特征。Cx43属于α-Cx亚族,分子质量43 kD,其肽链由382个氨基酸构成,其中氨基酸1～242构成管道部分,243～382为细胞质尾部[6]。氨基末端(N端)至羧基末端(C端)共出入细胞膜4次,形成2个胞外环和1个胞内环,4个α螺旋结构的跨膜片段。Cx最为保守的区域是2个胞外环,其次是4个跨膜片段,N端保守性次于跨膜片段,但C端的氨基酸排列及数量在各个连接蛋白中差异明显。Cx43的细胞质尾部在不同种属和不同组织间长度稍有变化[7]。此外,Cx的大多数功能调节位点也在C端[8]。

2 Cx43基因的转录调节

2.1 转录因子调节

Cx43基因位于染色体 6q21～6q23.2,全长 14 kb,由2个外显子和1个内含子组成。在Cx43的启动子区(-164～+148)分别存在1个AP1位点(-44～-36)和2个Sp1位点(-77～-69,-59～-48)。[9]AP1位点是c-Jun和c-Fos转录因子家族的同源结合区。c-Jun和c-Fos作为“即刻-早期”基因的产物可诱导具有AP1位点的“晚期”基因的表达。PKC活化后的级联反应可通过AP1位点上调Cx43的表达[9]。此外,Cx43的转录表达也受Wnt1信号途径的激活[10]。

2.2 激素调节

雌激素可活化Cx43的启动子,并可通过上调c-Jun和c-Fos mRNA的表达而间接上调Cx43。此外,Cx43转录产物3'端非翻译区与激素调节的产物稳定性相关[9]。

2.3 甲基化影响

Chen等[11]通过检测90例患者肺肿瘤组织及其邻近正常组织的Cx43的表达,发现33例Cx43表达阴性患者中,63.7%患者呈现Cx43基因启动子甲基化,而Cx43表达阳性患者仅有5.3%表现甲基化,提示Cx43表达缺陷与甲基化有关。

3 Cx43的磷酸化调节

蛋白质磷酸化作用是真核细胞信号转导中的核心,磷酸化可作为一个分子开关在代谢、信号转导和细胞分裂等方面控制蛋白质的活性。Cx43的磷酸化与去磷酸化对GJ通道的功能有非常重要的影响[12]。Cx43的C端241～382为主要磷酸化区,也是多种激素的识别位点,丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸残基的磷酸化程度决定着GJ通道的通透性及功能。Cx43羧基端的部分丝氨酸和苏氨酸残基在发生磷酸化后能够影响 Cx43在细胞膜上的组装、降解及 GJ介导的GJIC。研究发现,多种蛋白激酶都可直接或间接磷酸化连接蛋白,从而影响GJIC功能。

3.1 蛋白激酶A(cAMP-dependent protein kinase,PKA)

PKA可与cAMP结合并被其激活。激活的PKA对GJIC功能有3种不同的影响,包括缓慢上调GJIC功能、快速下调GJIC功能和快速上调GJIC功能。PKA在体外能否直接磷酸化Cx43一直存有争议。Bao等[13]发现PKA可使Cx43的Ser368位点发生磷酸化,从而改变Cx43的构象,下调GJIC功能。Yogo等[14]发现卵泡刺激素可引起大鼠颗粒细胞Cx43的Ser365、Ser368 、Ser369、Ser373等位点的超磷酸化,并证明这些位点的磷酸化由PKA介导。但在部分细胞,如表达Cx43的胰腺癌细胞(PANC-1),PKA激活剂影响GJIC的功能只与Cx定位改变有关,而与磷酸化状态无关[15]。因此,PKA对Cx43的磷酸化作用还有待进一步研究证实。

3.2 蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)

PKC是一类Ca2+、磷脂依赖性的蛋白激酶。体外的研究[13]表明,PKC可使 Cx43的 Ser368和Ser262位点发生磷酸化,其中,Ser368的磷酸化使Cx43蛋白的C-端肽链发生构象改变,下调GJIC功能。PKC的激动剂佛波醇乙酯可增强Ser262和Ser368的磷酸化程度,降低GJ功能[16]。Lin等[17]发现在链脲菌素诱导的糖尿病鼠的心肌细胞,PKC可介导Cx43发生过磷酸化,降低细胞信号转导通路的电传导率。然而,在胎鼠的心肌细胞,使用佛波酯(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate,TPA)作用后,细胞信号转导通路的电传导率没有降低或提高,但细胞的GJIC功能仍被抑制[18]。说明在不同的细胞中,PKC对GJIC功能的调节机制可能有所不同。

3.3 蛋白激酶G(protein kinase G,PKG)

在大鼠心肌细胞中,环磷酸鸟苷可激活PKG,能通过磷酸化Cx43的Ser257位点,降低单通道传导性,使细胞间传导性和对染料的通透性降低[19]。

3.4 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)

MAPK 家族包括 ERK1/2、ERK5、p38、JNK 等,是与细胞生长、分化、凋亡等密切相关的信号转导途径中的关键物质,可由多种方式激活。如将甲萘醌作用于小鼠肝上皮细胞,可通过与EGF受体结合,进而激活ERK,使Cx43的Ser279和Ser282位点发生磷酸化,下调GJIC功能[20]。壬基酚可通过p38-MAPK途径使Cx43发生磷酸化,下调GJIC功能[21]。

3.5 酪蛋白激酶1(casein kinase,CK1)

CK1可直接磷酸化Cx43的 Ser325、Ser328或Ser330等位点,调节细胞膜上的Cx43装配;使用CK1的抑制剂后,胞内Cx43的表达增多,胞膜上表达减少,同时Cx43的磷酸化减少[22]。

3.6 蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)

3.6.1 非受体型PTK 非受体酪氨酸激酶家族主要有9个亚族,研究较多的是Src家族。c-Src蛋白激酶是正常细胞的酪氨酸特异性蛋白激酶,其基因轻微改变后表达的v-Src蛋白激酶则是一种致瘤性蛋白激酶。Src通过多种机制影响Cx43通道功能:①作用于PKC、MAPK等磷酸化Cx43,抑制通道功能;②影响能作用于通道功能的蛋白质的表达;③直接磷酸化Cx43[23]。v-Src可直接磷酸化 Cx43的 Tyr247和Tyr265位点引起通道关闭,可能与降低通道开放概率有关,而非通过降低单通道传导性[24]。

3.6.2 受体型PTK 根据结构不同,受体型PTK可分为9种类型,较常见的有4种:表皮生长因子受体(EGFR)、家族胰岛素受体家族、PDGF/MCSF/SCF受体家族及成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族。如EGF可通过与EGFR结合活化PTK,使Cx43的Ser255、Ser279及Ser282位点发生磷酸化,下调GJIC功能[25]。

4 Cx43与相关疾病研究

4.1 Cx43与皮肤创伤

Cx43在创伤愈合过程中的细胞迁移、增生、炎症反应及收缩等方面发挥着重要的作用。作为皮肤、毛囊、汗腺、皮脂腺中的主要Cx之一,正常情况下,Cx43蛋白主要表达于表皮的基底层细胞、基底上的棘层细胞的胞膜上。创伤发生后,Cx43在创伤的边缘表达降低,直到血凝块下的表皮融合并开始重新上皮化。Coutinho等[26]在中度烧伤早期的患者创面局部使用Cx43的反义寡核苷酸,发现可有效减少烧伤组织损伤加重的程度,而且创伤愈合过程中表皮增生加快、炎症反应降低、肉芽组织及瘢痕的形成减少。Mori等[27]同样在烧伤早期的患者创面局部使用Cx43的反义寡核苷酸,可促进细胞迁移、增生,减轻炎症,使创面愈合加快。表明Cx43表达下调在创面愈合过程中的重要性。Wang等[28]发现链脲菌素诱导的糖尿病大鼠皮肤Cx43异常表达,伤口愈合延迟,在伤口局部使用Cx43的反义寡核苷酸凝胶可防止Cx43的异常上调,表皮再生速度明显增快。

4.2 Cx43与心血管疾病

Cx43是哺乳动物心室肌细胞间最主要的Cx,除窦房结、房室结组织和部分传导系统外,其余心肌的GJ处均含有Cx43[29]。而在血管壁中,Cx43也是含量最丰富的,在调节血管收缩和舒张功能中起到重要的作用[30]。GJ通道数目的减少或分布紊乱,将导致传导异常,引发心律失常。在房颤患者及动物模型中,通常可观察到Cx43的异常表达及定位[31]。Danik等[32]发现心肌细胞Cx43基因敲除的小鼠可发生复杂性的快速心律失常。Bruce等[33]认为Cx43表达下调及GJ减少是心力衰竭、心律失常的关键因素,而紧密连接蛋白(zonula occludens-1,ZO-1)可通过与Cx43相互作用,下调Cx43,使心脏GJ重构,参与心力衰竭的发生。心肌缺血及心肌梗死后,心律失常是潜在的具有生命危险的并发症,而GJ重构是心肌梗死后发生室性心律失常的重要基质,心肌梗死区尚存活但有变性的心肌细胞间的GJ发生重构,形成折返环路是形成室性心律失常的重要原因。Kanno等[34]发现Cx43的表达含量是心肌梗死面积大小的关键因素,通过增强细胞间传导来降低心律失常发生的药物可以增大心肌梗死的面积。Beardslee等[35]发现心肌组织随缺血情况的加重可能导致磷酸化的Cx43水平下降而去磷酸化的Cx43水平升高,认为Cx43的去磷酸化和细胞内的ATP水解互为因果由此影响了细胞间电耦联,导致传导异常和形成折返性心律失常。不过,Formigli等[36]在猪左室负荷过重模型中发现,心室舒张期容积增大引起的室壁张力增加和神经体液因子的共同作用可能使Cx43增加,减少缺血/再灌注引发的细胞肿胀,促进心肌细胞的分化,发挥心肌保护作用。此外,Cx43与动脉粥样硬化及高血压亦有一定相关性[37-38]。

4.3 Cx43与肿瘤

GJIC异常与肿瘤的发生、发展关系密切。应用Cx反义寡核苷酸技术、基因敲除及对Cx功能的显性负抑制技术阻断非肿瘤细胞GJIC,结果导致这些细胞失去对生长的控制,极易形成肿瘤;另一方面,研究者[39]发现高转移性肿瘤同型GJIC水平显著低于低转移性肿瘤,证实GJIC的变化与肿瘤的转移相关。自杀基因治疗是目前继手术、化疗和放疗之后一种全新的肿瘤治疗模式,该疗法具有一种独特的效应,称之为“旁观者效应”(by-stander effect,BE),即仅有部分肿瘤细胞转染目的基因,在运用前体药物后可引起强大的杀瘤效应,包括被转染细胞及周围未被转染细胞均被杀灭,扩大了自杀基因对肿瘤细胞的杀伤作用,而Cx介导的GJIC与BE关系密切[40],尤其以Cx43最为关键。Cx43是数量最为丰富的Cx,在多种肿瘤细胞中,均可见Cx43的表达降低甚至缺失[41];而上调Cx43表达可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[42-43]。Bier等[44]采用基因抑制(gene knockdown)的方法,发现在乳腺癌细胞中抑制Cx43假基因(Ψ Cx43),可促进Cx43 RNA及蛋白的表达,增强对化疗药物紫杉醇及多柔比星的敏感性。Cx43对肿瘤的抑制作用虽已为多数研究证实,但机制尚未完全明确。Spinella等[45]发现,内皮素-1(endothelin-1,ET-1)可以自分泌的方式选择性地作用于ETA受体,使卵巢癌细胞株出现约50%～75%的细胞间通讯减少及Cx43的表达下降。Langlois等[46]发现Caveolin与新合成的Cx43在高尔基体中相互作用形成复合体,分布在胞膜的脂筏中。经 tPA及EGF干预后的角质化细胞,Caveolin-1与Cx43的结合减弱,认为Caveolin-1在Cx43的抑瘤作用中具有一定作用[47]。

4.4 Cx43与神经系统疾病

5 前景与展望

Cx43不仅与创伤愈合、心血管病、肿瘤、神经系统等疾病的发生、发展过程密切相关,而且与泌尿生殖系统、骨代谢及发育、白内障等疾病的相关性研究也成为近期的研究热点。但Cx43在相关疾病的发生、发展中的确切机制尚有待进一步研究,如何开发干预Cx43表达,逆转GJ的靶向药物将是未来研究的新方向,为相关疾病的治疗开拓新的思路和途径。此外,研究发现Cx43与经络有一定的相关性,将可能成为经络实质研究的新方向。

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