纳米载药系统的研究进展

吉顺莉，张春燕，戈延茹

(江苏大学药学院，江苏 镇江 212013)

纳米载药系统的研究进展

吉顺莉，张春燕，戈延茹

(江苏大学药学院，江苏 镇江 212013)

纳米粒是现代药剂学研究的热点，其体积微小、结构特殊，在医药领域中显示出特殊的优势。该文根据近年来文献，对纳米粒的特点、制备、后处理以及应用等方面进行了介绍。

纳米粒;纳米载药系统;制备;后处理

药物传递系统领域中，纳米粒大小界定在1～1 000 nm之间，药物被分散、包封、吸附于聚合物粒子上，根据制备方法的不同，可制成纳米球和纳米囊等，所用的聚合物为天然或合成的高分子材料。由于纳米粒性质上的优越性，纳米载药系统已成为国内外医药学的重要研究方向，现作如下综述。

1 纳米载药系统的特点

1.1 靶向性和缓释性

载药纳米粒可作为异物而被巨噬细胞吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾等靶部位和连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位。到达靶部位的载药纳米粒，可由载体材料的种类或配比不同而具有不同的释药速率。通过调整载体材料种类或配比，可控制药物的释放速率，从而制备出具有缓释特性的载药纳米粒。

1.2 增加药物的吸收

纳米粒高度分散，表面积巨大，这有利于增加药物与吸收部位生物膜接触面积。纳米粒特殊的表面性能，使其在小肠中的滞留时间大大延长。纳米粒对药物还具有保护作用，以上综合作用的结果是明显提高药物的吸收和生物利用度。

1.3 增加生物膜的通透性

与一般药物的跨膜转运机制不同，纳米粒通过内吞等机制进入细胞，因此可以增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥。

1.4 降低药物的毒副作用

载药纳米粒的靶向性在增加局部药物浓度的同时降低了全身其他部位的浓度，从而大大降低了药物的全身性毒性[1]。

2 纳米粒的制备及其应用

2.1 制备方法

乳化聚合法:适用于液体聚合物单体，常见的如氰基丙烯酸烷基酯(ACA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)类，分别在OH-和γ-射线催化下发生分子间聚合，形成聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。这种方法在药学领域应用已不多。

天然高分子固化法:将天然高分子材料用加热、胶凝、脱水、聚合等方法固化，必要时还需加交联剂，具有较好的生物降解性和相容性，但存在制备困难、成本高、质量无法控制、不能大规模生产等缺点。

乳化-溶剂挥发法:是将聚合物溶解在有机溶剂中，药物溶解或分散在该有机溶剂中，再将此溶液滴加到水相中进行乳化，形成O/W型乳剂，所用乳化剂或表面活性剂有明胶、聚乙烯醇(PVA)等，形成稳定的乳液后蒸发除去有机溶剂。此法适合制备亲脂性药物的纳米粒。复乳(W/O/W)法可用于制备载有水溶性药物的纳米粒。Sanchez等[2]用复乳化-溶剂挥发法制得α-干扰素的PLGA纳米粒，平均粒径280 nm。上述两法均需高速均质器或超声乳化装置，这些方法在实验室规模上的制备尚可行，但对于规模化的生产，应采用低耗能的乳化装置。

乳化-溶剂扩散法:是溶剂挥发法的改进。将与水混溶的溶剂和与水不溶性有机溶剂混合作为油相，当油相与水相接触时，与水混溶的溶剂自动扩散进入水相，在两相间产生界面紊流，界面能降低，界面骚动，形成更小的纳米级乳滴，接着再固化、分离，即得纳米粒。随着与水混溶的溶剂比例的增加，粒径则显著降低。

盐析法:一些高分子材料在某些盐类存在时会产生盐析，故可用于制备某些高分子材料的纳米粒。Allemann等[3]用本法制备了载抗精神病药savoxepine的聚乳酸(PLA)纳米粒，包封率达95%。该法制备工艺简单，避免了有机溶剂残留，产率高，易于规模化生产。

纳米沉淀法:将药物和聚合物溶于适当的溶剂中，加入另一种聚合物的非溶剂，聚合物材料因溶解度下降可沉淀出来，将药物包裹形成纳米粒。常用的非溶剂为水。

高压乳匀法:早期应用于脂肪乳等制备，其分散过程集合了涡旋、空化、剪切、碰撞和强烈混合等多种作用，在制备过程中可完成灭菌，能满足大规模生产的要求。Nathalie等[4]将亲水性药物盐酸普萘洛尔采用此法成功制得了高包封率PLGA纳米粒。

超临界流体技术:将聚合物或药物溶解在超临界液体中，当该液体通过微小孔径的喷嘴减压雾化时，随着超临界液体的迅速汽化，即析出固体纳米粒[5]。该法常用于相对分子质量在10 000以下的聚乳酸纳米粒的制备，但不适合于相对分子质量更大的聚乳酸，因为大多数药物和载体材料在超临界液体中不溶解。此法使用对环境无害的溶剂，并且有利于制备出无有机溶剂残留的粒子，故越来越引人注目，但超临界技术比较复杂，工艺条件控制难度大。

机械粉碎法:主要包括高能球磨法、超声喷雾法、高能振动磨加湿法、超音速气流、胶体磨法、微射流设备法等。所有机械粉碎要达到纳米级都比较困难，对设备要求较高，还需注意与设备的长时间接触对设备的腐蚀可能造成制品的污染。此法可用于大生产。

2.2 后处理

无菌处理:一般有煮沸灭菌、射线灭菌和过滤灭菌3种方法。对于不同的药物和载药，最佳的灭菌方式则不同，影响因素较多，需要通过试验来确定。多数载体系统煮沸灭菌后会有一定的改变;PACA类载体不适合用射线灭菌;过滤灭菌可能是一种比较好的方式，用0.22 μm的微孔滤膜过滤200 nm以下的载药纳米粒，可得无菌的混悬液，且药物回收率超97%。

稳定化处理:纳米药物的粒径很小，是一种热力学不稳定体系，长期放置的物理稳定性仍是一个难题。解决方法至少有2种，即冷冻干燥或加入助悬剂增加介质的黏度。冷冻干燥一般需要加入冻干保护剂，但冷冻干燥过程中纳米粒的粒径也可能长大，在放置过程中其粒径还可能进一步变大。冷冻干燥的优点是可以提高药物和载体的化学稳定性，但成本较高。在纳米药物的混悬液中加入助悬剂，方法简单，但不适用于注射的药物。

表面修饰:对纳米粒进行表面修饰可使其具有某些特殊的性质，比较常用的有长循环化与抗体修饰等。长循环化的方法包括聚乙二醇(PEG)化学修饰，即用各种表面活性剂，特别是用含聚氧乙烯结构的表面活性剂进行表面处理等;抗体修饰主要是用各种单克隆抗体修饰纳米粒的表面，使之成为主动靶向的药物载体。

2.3 在医药领域中的应用

用于抗肿瘤药物的载体:纳米粒的应用可提高药物对肿瘤部位的靶向性，提高疗效，降低毒副作用[6]。另外，纳米粒跨细胞膜的机制与游离药物不同，主要以内吞的方式进入细胞，不受细胞膜上相应泵的作用。已有试验证实[7]，抗肿瘤药物与纳米粒结合后可克服肿瘤组织的多药耐药性(MDR)问题。美国研制的紫杉醇清蛋白纳米粒作为第一个静脉注射用纳米制剂已获美国食品与药物管理局(FDA)批准并上市。

用于抗感染药物的载体:纳米粒粒径很小，而微生物感染机体时可引起炎症反应，在炎症部位的细胞通透性亢进，载药纳米粒很容易进入感染部位。纳米粒的表面若进行化学修饰，如聚乙二醇化，则纳米粒可长时间地在血液中循环，而最终在感染部位积蓄增加，这有利于抗微生物药物的治疗。桂卉等[8]研究了链霉素纳米粒在小鼠体内的抗结核作用，结果表明，链霉素纳米粒在降低结核感染模型动物死亡率及减轻肺脏病变程度方面较普通链霉素均有较大地增强。

用于多肽蛋白类药物的载体:多肽蛋白质类药物在体内易被胃肠道蛋白酶降解，且相对分子质量较大，口服吸收难，临床多采用注射给药。将其制成纳米粒，可保护药物免遭蛋白酶的降解，提高药物在胃肠道内的稳定性，并有利于肠道黏膜对药物的摄取和转运。尹宗宁等[9]对糖尿病大鼠皮下注射胰岛素纳米囊，研究持续7 d，每3 d重复给药1次的降糖作用与每日3次给予相同剂量胰岛素的效果相当。

用于眼科药物的载体:普通滴眼液在给药后，由于刺激性眼部产生大量泪液，可将药物迅速稀释并清除;另一方面，水性介质中的药物在眼部也难以穿过角膜而进入眼内，最终导致治疗效果较差。纳米粒作为眼科用药的载体，表面具有一定的黏附性，可使其在眼部的滞留时间延长;纳米粒的材料多为高分子化合物，具有相当的亲脂性，比较容易透过角膜而进入眼内，有利于药物对眼部病症的治疗。将匹罗卡品制成纳米粒兔眼给药后，与药物水溶液相比，房水中药物浓度增加，半衰期延长，消除速率显著降低[10]。

用于诊断试剂:纳米粒作为诊断试剂有多方面的应用，体外应用可提高检测癌细胞的灵敏度，体内可将纳米粒作为放射诊断的载体、计算机化的X射线断层扫描的载体和核磁共振成像的阴性对比剂等。纳米粒可作为体内诊断试剂是因为其具有良好的体内分布特征。作为诊断试剂所用的纳米粒主要是纳米尺度的超顺磁性氧化铁[11]。

用于中药:利用纳米载药系统的优势，开发中药纳米新制剂，可有望解决中药剂型存在的生物利用度低等问题。对从中药中提取的单一有效成分而言，其纳米化制备相对较易实现。而中药有效部位体现了中药多成分、多靶点的特点，以此作为纳米载药系统在中药研究中的切入点具有更现实的意义。由于有效部位组成的多样性，其纳米化制备较复杂，需研究的问题尚多。

用于基因治疗的载体:随着基因治疗临床研究的发展，基因的运载方式是目前基因治疗能否成功的关键环节。用控释纳米粒输送核苷酸有许多优越性，如能够保护核苷酸，防止降解，能够靶向输送核苷酸。安江洪等[12]制备了壳聚糖纳米粒，它能有效地与质粒连接，并有很高的包封率，能保护DNA免受核酸酶的降解，壳聚糖纳米粒在体外能将报告基因转染到细胞内，并在细胞内表达。

用于反义寡核苷酸(ASON)的载体:ASON是基因分子水平上的治疗药物，具有特异性强、不良反应小、药效高等优点，正受到全世界的普遍关注。目前反义药物开发的主要障碍是有效的体内传递系统。纳米粒载体能显著增强ASON的细胞穿透性，提高它对核酸酶的耐药性，并能改变其在细胞内的命运。纳米粒是一种性能优良的非病毒类ASON给药系统，具有广阔的应用前景[13]。

用于疫苗的载体:纳米粒口服后可穿越胃肠道而被吸收，因此可作为疫苗口服输送的载体，诱导产生有效的免疫应答和防御性免疫。鼻内免疫也将是诱导黏膜免疫相当有吸引力的途径，纳米粒还可将疫苗输送至呼吸道。研究表明，纳米载药系统在疫苗黏膜给药方面具备很大的潜力[14]。

3 问题与展望

虽然纳米粒作为药物载体已有实际应用，但不容回避的是，纳米粒的应用还面临一些重要问题，包括可供选择的药用载体材料比较有限，制备方法的工业化还有一定困难，纳米粒的长期稳定性、有效性和安全性有待考虑，以及包装和成本问题等，这些尚需业内人士进行全面而深入的研究。随着纳米科技的快速发展，纳米粒在药学领域的研究进入一个新的阶段，纳米粒作为药物载体的优势非常明显，相信随着研究的不断深入，纳米载药系统必将成为人类征服疾病的又一有力工具。

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TQ460.6;R945

A

1006－4931(2010)14－0082－02

吉顺莉(1985-)，女，在读硕士研究生，研究方向为药物新剂型与新技术，(电子信箱)jsntjsl@126.com。

2009－09－21)