蛋白质药物的功能分类及发展趋势

朱迅

蛋白质药物的功能分类及发展趋势

朱迅

经过半个多世纪的快速发展，生命科学的理论体系更加丰富，生命科学领域的新概念、新进展不断涌现。以基因克隆、DNA 重组为代表的分子生物学及生物技术体系逐步完善；基因组、蛋白质组、转录组、代谢组等各种“组学”（-omics）的海量数据库及生物信息学的广泛运用；分子医学进步带来的对疾病病因、病理及发病机制认识的逐步深入；药物遗传学、药物基因组学发展带来的基于靶点的药物设计及个体化治疗方案的出现；蛋白质药物，特别是重组蛋白、工程化抗体等为代表的生物技术药物取得的良好疗效及巨大的经济效益；Amgen、Genentech 为首的生物制药公司的年销售额迅速超过百亿美元，进入全球制药 20 强等等，这些都标志着生物制药的黄金时代已经到来。在未来一段时间内，除了一批老牌生物技术药物的改进型，新适应证、新剂型等也将大有可为。越来越多的大分子量、结构复杂的功能蛋白将被开发成生物技术药物；用哺乳动物细胞体系表达的产品将占主导地位；治疗性抗体将成为生物制药领域的第二次创新高潮；为改善药物性能，重组改构、融合蛋白化、体外化学修饰等将受到越来越多的关注；生物仿制药将规范化和规模化发展；基因治疗、细胞治疗和组织工程产品将面临重大突破和严峻挑战的双重境遇。可以预测，经过 50年的积累，生物医药必将厚积薄发，在未来 50年取得更加令人瞩目的突破，而蛋白质药物将成为其中最耀眼的明星[1-3]。

1 蛋白质药物及其发展沿革

蛋白质是基因功能的执行体，蛋白-蛋白相互作用是机体生命活动的基础。当体内行使特定功能的任何蛋白发生突变或异常时，或当机体某种蛋白质浓度过高或过低时，都会导致相应疾病的发生。这意味着利用蛋白质治疗或缓解疾病具有巨大的机会和潜力。从理论上说，蛋白质药物几乎可胜任所有发病机制清楚、病理学靶点明确的疾病的治疗。

广义的蛋白质药物包括所有化学本质为蛋白质或多肽的产品，如激素、生长因子/细胞因子、蛋白酶、受体分子、单克隆抗体及抗体相关分子、部分蛋白或多肽疫苗等等，其中各种利用蛋白质（如抗体）作为载体的药物复合体也涵盖其中。与小分子化合物药物（新化学实体，new chemical entities，NCE）相比，代表生物大分子药物（新分子实体，new molecular entities，NME；也称新生物实体，new biological entities，NBE）的蛋白质药物的发展经历了从经验科学到实验科学的曲折发展过程，其发展成熟依赖于近 30年对蛋白质结构和功能知识的不断积累，以及高纯度、大批量蛋白质产物生产、分离、纯化技术的逐步提高。

较早的蛋白质治疗产品主要来源于包括人或某些特定动物的血浆、体液或组织，代表性产品主要包括以下几类。

1.1 与免疫血清相关的产品

1890年，德国学者 Behring 和日本学者北里在应用白喉外毒素免疫动物时，发现其血清中有一种能中和细菌外毒素的物质，称为抗毒素。因免疫血清（亦称抗血清）可转移给其他正常动物使之具有中和外毒素的能力，抗血清被动免疫疗法很快被应用于临床治疗。1891年Behring 应用来自动物的免疫血清成功地治疗了 1 例白喉患者，这是第1 个被动免疫治疗的病例，为此他于 1902年获得了首届诺贝尔医学奖。随后，该疗法被用于多种细菌、病毒感染以及某些特定中毒的治疗，常见的免疫血清包括抗毒素、抗菌血清、抗病毒血清、抗 Rh血清以及特定的中和血清（如针对毒蛇咬伤、有机磷中毒、强心甙等药物中毒等）等等。

经过一百多年的发展，除某些特殊疾病外，动物来源的免疫血清药物已经逐步被单克隆抗体，特别是工程化抗体所取代，并且抗体药物在免疫血清疗法治疗原理的基础上，已广泛扩展到感染、中毒以外更多疾病领域，如肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植排斥反应等等。近 10年来，全球抗体药物市场呈现出高速发展态势，其市场销售额在 2000年仅为 21 亿美元，2004年即超过 100 亿美元，2008年达 340 亿美元。在 2007 销售前 10 名生物药中有 6 种为抗体类生物药，其平均年销售成长率为 41%，2008年全球医药产品前 15 名中，Enbrel（57.03 亿美元）、Remicade（49.35 亿美元）、Humira（40.75 亿美元）、Avastin（40.16 亿美元）分列第 5、8、14 和 15 位[4]。目前已有 Enbrel、Remicade、Rituxan、Humira、Avastin、Herceptin、Lucentis、Erbitux、Synagis 等 9 种抗体类生物药年销售额超过 10 亿美元，全球抗体类生物药销售额占所有生物药销售额的 40%，抗体类生物药已成为生物药中销售额最高、市场成长率最快的生物药产品。

1.2 与内分泌激素相关的产品

1922年，Banting 和 Best 首次由牛和猪的胰脏中分离、纯化获得胰岛素，从此胰岛素正式应用于临床糖尿病的治疗。动物胰岛素曾在糖尿病治疗中发挥重要作用，但至少有三方面因素阻碍了动物胰岛素的应用：第一，由于生物种属的不同，动物胰岛素与人体内自然产生的人胰岛素在氨基酸结构上存在差异，部分患者可能产生抗胰岛素抗体，这样就需要更多剂量的胰岛素以控制其血糖水平，另外抗体与胰岛素结合的时间和数量亦无法预料，严重时可能会导致明显的血糖波动；第二，用于胰岛素纯化的动物胰腺来源、动物源病毒感染以及质量控制问题；第三，一些患者对动物胰岛素的免疫反应。1982年美国 FDA 批准基因工程人胰岛素上市，其作为第 1 个重组蛋白质药物载入史册。胰岛素药物应用于临床迄今已有 80 多年，从早期的动物胰岛素到现在的重组人胰岛素和胰岛素类似物，不仅推动了内分泌代谢病学乃至整个医学的发展，也带动了多肽类激素药物以及酶类蛋白质药物的快速发展，如人生长激素治疗生长激素缺乏导致的发育障碍、人甲状旁腺素治疗严重骨质疏松症等等。

目前应用于临床的胰岛素产品除常规重组人胰岛素外，还有 3 种速效胰岛素类似物和 2 种长效胰岛素类似物，上市后都发展成为“重磅炸弹”，据 WHO 公布的《2007 — 2011年世界糖尿病及降糖药物市场预测》披露：按 14.09% 的年平均增长率计算，全球胰岛素市场将从 2005年的 75 亿美元上升为 2012年的 150 亿美元。而 1985年上市的重组人生长激素 Nutropin/Protropin 在 2005年的销售总额约为 13 亿美元。

1.3 与人血浆蛋白成分相关的产品

人血浆中包含众多结构及功能均不相同的蛋白质，如白蛋白、球蛋白与纤维蛋白原等，在形成胶体渗透压、调节血管内外水分分布、参与机体免疫应答、参与凝血和抗凝血功能等各种生理或病理过程中均发挥着重要作用。伴随输血治疗的发展，人们较早就认识到输入血浆成分对很多疾病具有治疗作用，从此尝试从血浆中分离纯化目标蛋白，并至少在三个层面上取得了较大进展：①丙种球蛋白（γ-球蛋白）：免疫球蛋白具有抗体活性，人血浆内的免疫球蛋白大多数存在于丙种球蛋白中。作为一种被动免疫疗法，注射免疫球蛋白可把大量抗体输给受者，使之从低或无免疫状态很快达到暂时免疫保护状态。由于抗体与抗原相互作用可直接中和毒素与杀死细菌或病毒，因此免疫球蛋白制品对预防细菌、病毒性感染具有一定的作用。特异性人免疫球蛋白是用疫苗或毒素免疫人体使其血浆中产生高效价特异性抗体，经分离纯化获得的人 IgG类抗体，如针对乙型肝炎、狂犬病、破伤风等疾病的人免疫球蛋白等；②血浆白蛋白：血液中 80% 的渗透压由白蛋白所承担，白蛋白缺乏可导致水肿；血浆白蛋白又是一个很重要的蛋白质储备库，在机体需要时可分解成氨基酸以供组织合成其他各种蛋白质，可有助于缓解肝、肾疾患以及烧伤造成的低蛋白血症；③血浆凝血因子：参与凝血和抗凝血功能的绝大多数血浆凝血因子、生理性抗凝物质以及促进血纤维溶解物质都是血浆蛋白，如 VIII 因子的适应证是血友病 A、IX 因子的适应证是血友病 B 等。

由于取材相对较为方便，技术门槛又不高，早期血浆蛋白产品全部提取自人血浆，但因献血来源把关不严容易造成血源污染，导致健康人感染 HIV、HBV 等的报告时有发生，这就促使人们利用新技术、新工艺，特别是重组 DNA 技术生产此类产品。但截至目前为止，除几个凝血因子的基因工程产品上市以外，因生产工艺、制造成本、产品质控等制约，白蛋白、普通免疫球蛋白等大宗产品仍然来源于人血浆，但特异性人免疫球蛋白有工程化抗体发展的趋向。据不完全统计，仅重组人凝血因子 VIII（Kogenate 和 Advate）、重组人凝血因子 VII（NovoSeven）、重组人凝血因子 IX（Renefix）3 个品种 2006年的销售额就已超过30 亿美元。

1.4 与促进造血及免疫调节相关的产品

此类产品中具有代表性的是促进造血及参与免疫调节的各种细胞因子和生长因子。细胞因子研究始于对 IFN、胸腺素以及集落刺激因子等的研究，人白细胞 IFN、猪源胸腺素等药物都曾盛行一时。随后陆续克隆出人 IFN、IL、集落刺激因子（CSF）、TNF、促红细胞生成素（EPO）等一大批细胞因子基因，极大地促进了基因工程蛋白质药物的发展，也导致利用生物提取法制备的动物及人组织来源的类似品种完全退出主流医药市场。重组细胞因子成为 1995年以前生物医药领域独领风骚的品种[5-6]，也带动了整个生物制药行业的繁荣：① 1989年上市的第 1 个重组人 EPO（Epogen）及其突变体 Aranesp 已经给其制造商Amgen 公司带来数百亿美元的销售收入，并使Amgen 公司连续十几年稳居全球生物制药企业销售额第 1 位。2005年，Epogen 和 Aranesp 的全球销售额合计为 91.5 亿美元，2006年Aranesp 单品销售额突破 50 亿美元[7]，创造了一个基因一个产业的神话；② G-CSF 和 GM-CSF 主要用于化疗及骨髓移植患者中性粒细胞减少症以及由此引发的感染的预防和治疗。2008年Amgen 公司的 2 个G-CSF 产品 Neupogen 和 Neulasta 的合并销售额达 46.59 亿美元，其中聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）修饰的 G-CSF 产品 Neulasta 单品在美国的销售额达 31 亿美元，居当年美国国内单品排行第 8 位[7-8]；③ 1986年第 1 个重组人IFN-α Roferon 上市，催生了 IFN 产业的全面发展，包括 IFN-α、IFN-β、IFN-γ 及其各种改进型 IFN（如 PEG 修饰的 IFN-α-2a Pegasys 等）等纷纷上市，均取得较好的销售业绩。2005年IFN-α 类产品的销售额合计约 21.6 亿美元，IFN-β 类产品的销售额合计达 40 亿美元。2008年，Roche 公司的长效 IFN-α Pegasys 单品销售额达 16.35 亿美元[9]。

1.5 与凝血酶或代谢酶相关的产品

从蛇毒中提取的蛇毒类凝血酶（snake venom thrombin-like enzymes，SVTLE）、新鲜人尿液中提取的尿激酶、人血浆中提取的组织血浆酶原激活物tPA 等均为典型的凝血酶及抗凝血酶产品。某些严重、罕见的遗传性疾病与特定的代谢酶缺乏有关，外源补充此类蛋白酶是治疗的唯一选择，如 α-1 蛋白酶抑制剂用于先天性 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症、腺苷脱氨酶用于治疗由阿糖腺苷酶缺陷造成的严重组合免疫缺陷病等。

在蛋白质药物发展的一百多年里，不同的领域相互影响、相互促进，特别是伴随着对蛋白质结构、功能以及与疾病相关的分子医学认识的不断深入，以基因克隆、DNA 重组为标志的生物技术体系逐步完善，揭开了蛋白质药物发展的新纪元[10]。自重组人胰岛素第 1 次应用以来，之前较少应用的蛋白质药物的数量及应用频率都有较大提高，现今在每一个治疗领域，蛋白质药物都发挥着重要作用。

2 蛋白质药物的功能分类

美国 FDA 按生物制品许可证申请（biologics license applications，BLA）法规对蛋白质药物进行审批[1-2]。截至 2008年，美国 FDA 已经批准130 多种治疗性蛋白质（其中约 100 多种重组蛋白）药物应用于临床，还有更多的蛋白质药物正在开发中。对这些蛋白质药物进行分类将有助于更好地发挥其治疗用途，并有助于理清研发思路及方向。但目前对蛋白质药物尚无统一的分类方法。小分子蛋白质药物可根据其物理及化学性质分类，大分子蛋白质药物显然无法依此原则进行分类，根据延续的命名和作用机制可将其分为造血因子、生长因子、IFN、IL、单克隆抗体、重组激素/蛋白等[1]，但显然已不适应日益增多的蛋白质药物家族。2008年，Leader 等[11]首次提出根据蛋白质药理学作用分类的思路，并将蛋白质药物分为如下四大类：①应用蛋白质的酶活性及调节活性进行治疗的蛋白质药物；②有特殊靶向活性的蛋白质药物；③重组蛋白质疫苗；④用于诊断的重组蛋白质药物。其中第一类和第二类主要用于基础蛋白质疗法，第三类和第四类重点强调蛋白质在疫苗及诊断用药中的应用。为便于理解，本文在梳理 Benjamin Leader 根据功能及治疗应用分类的基础上，将目前已经批准的蛋白质药物分为七大类。

2.1 替代缺乏或异常蛋白质的药物

因为许多疾病是由特定的蛋白质缺乏或异常所导致，故可通过持续给予该类蛋白，用于治疗由确定的分子病因学造成的内分泌及代谢性疾病，如治疗激素缺乏性疾病的胰岛素、生长激素等；治疗A 型或 B 型血友病的 VIII 因子和 IX 因子；治疗因代谢酶缺乏而导致的各种严重的罕见性疾病（如重组 β-葡萄糖脑苷脂酶治疗 Gaucher 病、艾杜糖苷酸酶治疗 I 型黏多糖增多症、重组腺苷脱氨酶治疗由阿糖腺苷酶缺陷造成的严重组合免疫缺陷病等）等。该类药物多为功能活性明确，作用位点清楚且较局限，对符合适应证的特殊疾病群体（包括一些罕见疾病的孤儿药）具有不可替代性，甚至部分需要终生依赖服用。尽管随着功能基因组学、蛋白质组学和代谢组学等研究的深入，越来越多的蛋白质与疾病的关系将被揭示，但可作为该类药物开发的候选蛋白分子将越来越少。

2.2 增强蛋白质生物活性通路的药物

机体的生理功能依赖于蛋白质的存在，这些蛋白分子精细的调节及平衡是维持正常生命活动的基础。在许多特定情况下（包括病理及生理条件下），需要通过加强某一蛋白质的数量、活性或作用时间来达到医学目的，如增强造血及免疫功能、止血及抗凝血、平衡内分泌紊乱、调节生育及生长过程等等。本类药物主要为人体内正常情况下存在的细胞因子（如 EPO、G-CSF、IFN 等）、内分泌激素（如 FSH、HCG、PTH 等）、凝血酶类分子或它们的类似物（阿替普酶、替奈普酶等）等，具有微量强效、作用快速、多短期使用等特点。但由于体内多数细胞因子、生长因子的生物活性广泛、作用靶点多元，其药学作用延伸可引起复杂的生物学效应，甚至毒副作用，这都将限制其发展成为药物的潜能。而目前已知的作用位点单一的分子（如刺激红细胞生成、促进白细胞增殖的细胞因子等）多数已经开发成为药物，可以预料，该类蛋白质药物的开发难度将越来越大。但由于该类药物的专利基本已经过期，随着生物仿制药（follow-on biologics）/生物相似药（biosimilars）法规的统一和完善[12]，该类药物品种的仿制及改构将有较大的发展潜力。

2.3 提供新功能或新活性的蛋白质药物

人类一直在实践中探讨应用天然存在的非人源蛋白质治疗人类疾病，该类药物在人体内不存在或即使存在但通常不行使蛋白功能，包括某些有新功能的外源蛋白，以及只在特定时间或机体特定部位发挥功能的内源蛋白，如对大分子酶促降解的胶原酶、透明质酸酶和阿法链道酶；对小分子代谢物酶促降解的 PEG 修饰的天冬酰胺酶；将血浆酶原降解为血浆酶的链激酶和凝血酶抑制剂重组水蛭素等。该类药物的未来发展主要依赖于对各种新的外源蛋白质在人类生理及药理学功能方面的进一步认识。另外，由于外源大分子蛋白多具有较高的免疫原性，这也在很大程度上限制了该类药物的开发与应用。

2.4 直接干扰靶分子或靶组织功能的蛋白质药物

本类药物以单克隆抗体、免疫球蛋白相关分子为主，利用受体-配体相互作用发挥效应的分子也包括其中。该组药物是目前研究最多，也是未来最有发展前景的群体[13]。

2.5 传递其他化合物或蛋白质的药物

该类药物利用蛋白质可特异性结合治疗靶点（通过抗原-抗体结合或配体-受体结合方式）的能力，借助蛋白质为传输载体，将高毒性的小分子药物、毒素或同位素等效应分子靶向运送至疾病部位从而发挥治疗作用，也被称为“生物导弹”或“导向药物”。单抗及某些细胞因子是传输载体的最佳候选者。机体通常通过蛋白质作为输送小分子物质的载体，因此蛋白质作为小分子药物输送工具具有广泛的应用前景。特别是对蛋白质可特异性靶向某些疾病靶点特性的研究，必将全面推动个体化、靶向性等现代药物开发理念向纵深发展。

2.6 蛋白或多肽疫苗

伴随蛋白或多肽疫苗制造技术的发展，“治疗性疫苗”（therapeutics vaccines）的理论及应用不断成熟，从本质上改变了传统疫苗的概念。无论从研发手段、生产工艺，还是从产品标准、质量控制等角度，蛋白或多肽疫苗与蛋白质药物已经没有区别，特别是以治疗性肿瘤疫苗为代表的“治疗性疫苗”（therapeutics vaccines），已模糊了“主动特异性免疫预防”疫苗与“主动特异性免疫治疗”药物的界限概念。因此将蛋白或多肽疫苗归为蛋白质药物范畴是一种必然趋势[11]。虽然目前美国 FDA 尚未批准任何治疗性肿瘤疫苗上市，但一批临床试验中的重组治疗性疫苗[14-15]已显示出希望。随着对肿瘤、自身免疫性疾病以及传染性疾病研究的深入，将会有更多的重组蛋白或多肽应用于预防及治疗性疫苗的开发，并将在重组蛋白质药物领域占有一席之地。

2.7 用于诊断的蛋白质药物

该类蛋白质药物兼有药物及诊断试剂的双重功能，可用于某些特定疾病的体外及体内诊断，特别是体内诊断，如肿瘤显像剂多用抗体偶联同位素，在肿瘤定位诊断的同时，同位素也可对肿瘤细胞发挥抑制或杀伤作用。

3 蛋白质药物发展前景展望

经过一个多世纪的摸索和曲折发展，蛋白质药物已经一步一步的成熟起来，在制药工业及临床应用中均占有举足轻重的地位。它们对肿瘤、感染、自身免疫性疾病、代谢性遗传病、各种老年病及退行性疾病等几乎所有疾病领域均具有重要影响，正在成为 21 世纪重要的治疗、预防和诊断用药。展望未来 30年，以重组 DNA 技术为核心的生物技术的广泛应用必将赋予蛋白质药物更为广阔的发展空间：重组蛋白质药物将逐步取代非重组蛋白；重组改构、体内外修饰将成为常规；用哺乳动物细胞体系表达的产品将占主导地位；蛋白质药物非注射给药途径将受到越来越多的关注：生物仿制药/生物相似药将大有可为。

3.1 重组蛋白质药物将逐步取代非重组蛋白

从制药角度出发，重组 DNA 实验的成功开启了在任何生物中生产人类生物分子的可能性，同时也产生了一种替代从组织及器官中提取治疗性蛋白的安全、高效、大批量、可控制的生产方法[10]。目前，除一小部分蛋白质药物是以组织提取法获得外，如胰酶提取自猪胰脏、α-1 蛋白酶抑制剂提取自混合的人血浆，大多数蛋白质药物是利用重组DNA 技术生产。通过基因工程生产的人重组蛋白几乎已经完全取代从组织中提取的蛋白质，其价值不仅仅在于可以精确地复制人类蛋白，并且在药学特征、药代谢动力学特性等多方面均能弥补天然蛋白的缺陷。此外重组蛋白还具有以下优点：首先，一个精确人类基因的转录和翻译可使蛋白质具有更高的特异性及更低的免疫原性；第二，重组蛋白具有高效率、低成本和潜在无限产量的优势。例如，由 β-葡萄糖脑苷脂酶（葡萄糖神经酰胺酶）缺乏导致的脂质代谢缺陷疾病——戈谢病，最初每例患者每年需要从 50 000 个人胎盘纯化获得的 β-葡萄糖脑苷脂酶用于治疗，从而严重限制了其应用；第三，能降低感染动物或人类病毒性疾病的风险；第四，重组技术允许蛋白质修饰或一个特定基因的选择性变体，以改善重组蛋白的功能或特异性，如各种胰岛素类似物；第五，重组技术可以发挥人类的无限想象，使重组蛋白产生一种或多种新的活性或功能。

可以预见，工程化抗体、大分子量、结构复杂的蛋白质或融合蛋白将成为未来创新性重组蛋白质药物的发展重点[3]。

3.2 重组改构、体内外修饰将成为常规

第一代重组蛋白几乎可精确地复制出患者体内缺少的蛋白质并成为替代药物，但除了早期由大肠杆菌生产的重组蛋白药物能完全复制天然蛋白外，只有很少的重组蛋白与天然蛋白的构成完全相同。为获得更好的药代动力学、弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加蛋白在人体内的功能，对天然蛋白结构进行改造或修饰是一种有效的途径。各种修饰多从改变重组蛋白的性状入手，如增加相对分子质量、减缓蛋白酶降解、降低免疫原性、提高生物及化学稳定性等，进而改善其体内药代动力学性质、延长体内半衰期或加速体内释放、降低中和抗体产生率、提高患者适应性及治疗效果等。鉴于改构或修饰后蛋白质的众多优势，对蛋白质进行重组改构以及体内外修饰也必将得到越来越为广泛的应用。

3.3 哺乳动物细胞体系表达的产品将占主导地位

目前所有被批准的重组蛋白质药物，基本上都是由下列 4 种生产系统生产：大肠杆菌、酿酒酵母、CHO 和 BHK 细胞，但近 5年新批准的重组蛋白质药物，多数是利用哺乳动物细胞系统生产，其中以 CHO 细胞应用的较多[16]。通常情况下，某一特定的治疗性蛋白，可以利用 2 种不同的表达系统生产，如胰岛素和人生长激素可以在大肠杆菌或酿酒酵母中表达；IFN-β 可在大肠杆菌及 CHO细胞中表达，其中 CHO 细胞中表达的 IFN-β 结构与人类天然蛋白相同，大肠杆菌表达的 IFN-β则是 N-末端缺失、一个半胱氨酸被丝氨酸取代以及没有任何糖基化的蛋白。没有任何一个表达系统在所有情况下都普遍具有优势，表达系统需要在个案的基础上选择。从安全性角度，理论上最好选择一个远离人类种属的表达平台，以使人类病原体不能污染该表达系统；如果需要糖基化，则正常的哺乳动物表达平台（如 CHO 或 BHK 细胞）是比较适合的选择。

3.4 蛋白质药物非注射给药途径将受到更多关注

许多重组蛋白质药物如胰岛素、生长素、IFN等，均需反复长期使用。但由于蛋白质药物的特点是用量小、生物活性强，口服后在胃肠中对强酸和蛋白水解酶很敏感，而且多肽、蛋白质类药物多属亲水性大分子物质，不易透过肠黏膜，生物半衰期短，口服生物利用度低，常需反复注射给药，患者依从性不好，在一定程度上影响了该类药物的广泛应用。因此非注射给药途径，如透皮吸收、黏膜（鼻或直肠黏膜等）吸收、喷雾吸入（鼻腔或深肺等）、口服给药等一直被众多学者和生物技术公司所关注。其中研究最多的是鼻腔、肺部和口服给药。美国 FDA 于 2006年1月批准了第 1 个非注射重组蛋白质药物——吸入式胰岛素（Exubera）上市，制药巨头辉瑞投入巨资营销，但遗憾的是该药上市不到 2年就停止销售。尽管如此，并没有影响人们对蛋白质药物非注射给药途径的研发热情，该领域的突破必将带来蛋白质药物发展的另一个高潮。

3.5 生物仿制药/生物相似药将大有可为

重组蛋白质药物治疗费用远远超过普通小分子药物，治疗相同疾病的平均费用可高出 10 ～20 倍[17]，很多患者可能无缘使用该类药物，这也增加了政府在医疗保障领域的支出。因此，伴随第一批生物技术药物专利的逐步到期，具有巨大市场需求的低价生物仿制药/生物相似药就具备了上市的机会。然而，因为重组蛋白质药物研发及生产的高投入，政策上也需要在鼓励创新与价格竞争之间予以平衡；同时，大分子蛋白质药物还存在科学、技术和制造工艺的高度复杂性，很难生产出精确的蛋白质药物复制品，审评标准和法规也不相同，因此不能简单地用仿制小分子化合物药物的方式看待和管理生物仿制药。2003年欧洲制订了推动生物仿制药上市的法规，2006年欧洲首次批准了诺华制药子公司 Sandoz 的两款生物仿制药进入市场，打通了在规范医药市场环境下生物仿制药的上市之路。在美国，蛋白质药物与其他生物药一样均按“生物制品许可证申请”的程序申报，而关于生物药的“简略新药/仿制药申请”（abbreviated new drug applications/generic drugs，ANDA）的法规尚未出台[18]。2007年美国有近 100 个生物药品（约200 亿美元份额）的专利到期，虽然这些药物仍无法在美国上市，但在欧洲及其他一些国家还有机会。在短期内，EPO、G-CSF、人类生长激素和胰岛素等将是驱动生物仿制药市场增长的主要品种。2016年，随着一些工程化抗体药物的专利到期，届时又有约 250 亿美元价值的生物药（其中绝大多数是蛋白质药物）将会失去专利保护，这也为生物仿制药开发商创造了新的巨大的市场机会[19]。毋庸置疑，随着时间推移，对生物仿制药的限制会逐步松动，相应法规将统一和完善，重组蛋白质类仿制药将成为日益兴起的仿制药行业的下一个浪潮。

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2009-11-25

·论著·