小儿噬血细胞综合征的骨髓像特征分析

张素梅

(长春市儿童医院,吉林 长春130061)

噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)是一种少见,致命的血液系统疾病,是单核巨噬细胞增生性病症。由于组织细胞增生伴有吞噬自身血细胞现象,并引起一系列临床病理改变。临床表现为:持续发热,肝、脾及淋巴结肿大,全血细胞减少和肝功能及凝血功能异常,高甘油三脂血症等。骨髓细胞形态特点可见组织细胞增多,并可吞噬血细胞。该病病因复杂,缺乏特异性临床表现,易误诊和漏诊。进展快,预后差,病死率高,需要早发现,早治疗。现对我院2004年-2008年收治的10例噬血细胞综合征做以下回顾性分析。

1 临床资料

1.1病例来源及标本2004年1月-2008年12月,在本院血液科收治的10例,男孩6例,女孩4例,年龄均在 3岁以下,最大年龄 2岁9个月,最小年龄2个月,中位数年龄1岁6个月。本组病例中,肺炎支原体感染合并HPS的2例,败血症(铜绿假单孢菌)合并HPS1例,EB病毒感染合并HPS7例。

1.2临床表现10例均有发热(T:38.5℃-39.9℃)就诊时热程在9天到1个月不等。肝脾肿大9例,其中重度肿大8例,全身淋巴结肿大8例。

1.3实验室检查10例均有不同程度外周血二系或全血细胞减少,白细胞在1.5-13×109之间,中性粒细胞绝对值在0.2-3.5×109之间,血红蛋白在45-100 g/L之间,血小板在 10-100×109/L。7例EB病毒感染合并HPS患儿其外周血异形淋巴细胞增多,0.5-0.60。肺炎支原体及败血症合并HPS者外周血以中性粒细胞为主,可见中毒颗粒及空泡变性,核左移现象。10例中均有肝功能异常,谷草转氨酶(AST)120-450 U/L,谷丙转氨酶(ALT)在200-3 000 U/L,甘油三脂2.56-6.04 mmol/L,乳酸脱氢酶(LDH)248-2 256 U/L,5例凝血酶原时间延长18.7-20.0秒,纤维蛋白原(FIB)0.5-1.59 g/L。7例EB病毒感染合并HPS者EB病毒检测,其VCAIgM及EB-NA-IgG滴度均不同程度增加,2例肺炎支原体感染合并HPS测定MP-IgM呈阳性,1例败血症合并HPS者患者血培养见铜绿假单孢菌生长,1例EB病毒转化成相关淋巴瘤。

1.4治疗方法将治疗方案归为两组:(1)非化疗组:应用抗感染(头孢类抗生素+更昔洛韦)及支持(输血/血浆/血小板)治疗和/或免疫(丙球/激素/干扰素)治疗。(2)化疗组:选用国际组织细胞研究组提出的噬血细胞综合征诊断及治疗方案[1]。两组中2例治疗好转出院,由于其未有后续治疗复发而死亡,治愈3例,放弃治疗自动出院2例,合并DIC、肝功衰竭、肺出血及多脏器功能衰竭的3例。

2 结果

10例均行骨髓细胞形态学检查,其中骨髓增生型6例,骨髓有核细胞增生活跃,粒细胞、红细胞系统增生旺盛,血小板散在少见;骨髓增生低下型4例,骨髓有核细胞增生低下或明显低下,粒细胞、红细胞系统增生减低或明显减低造血细胞明显抑制,非造血细胞相对增多,巨核细胞明显减少,血小板少见。骨髓有核细胞分类计数3例见噬血细胞,分别为0.01、0.01、0.015,7例分类计数均未见噬血细胞,但观察其全片在片头、片周、及片尾部分均见到大小不一,形态各异的噬血细胞,主要吞噬有核红细胞、红细胞、中性粒细胞、血小板、淋巴细胞。EB病毒感染合并HPS者骨髓中出现噬血细胞的同时见数量不等的异形淋巴细胞(0.03-0.25)。败血症及肺炎支原体感染合并HPS者骨髓出现噬血细胞的同时其粒细胞系见核浆发育不平衡及巨幼样变,中性粒细胞见中毒颗粒及空泡变性。

3 讨论

HPS病因复杂,缺乏特异性病征,明确诊断困难很大,国际组织细胞学会制定了HPS诊断标准[1]:以下8条有5条符合即可诊断HPS。①发热;②脾脏增大;③外周血至少两系减少:Hb＜90 g/L,PLT＜100×109/L,中性粒细胞＜1.0×109/L;④高甘油三脂血症和/或低纤维蛋白原血症;⑤骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象;⑥NK细胞活力降低或缺乏;⑦血清铁蛋白≥500 mg/L;⑧骨髓细胞形态学检查:骨髓涂片中组织细胞占3%,且噬血组织细胞占骨髓涂片有核细胞总数比≥1%,或在肝脾淋巴结中存在噬血现象。满足5项标准即可诊断HPS。

本文10例临床特征及实验室检验结果符合噬血细胞综合征的诊断标准。骨髓像的细胞形态学检查是其有效、必要的检查手段。HPS早期骨髓有核细胞呈增生活跃,多表现有反应性组织细胞增多,噬血现象不明显,吞噬有核红细胞及血小板等。疾病极期-晚期骨髓象有核细胞增生明显降低,造血细胞明显抑制,并出现较多噬血细胞,主要吞噬有核红细胞、红细胞、中性粒细胞、血小板及其它有核细胞。HPS诊断标准[2]噬血组织细胞增多至少占有核细胞的0.03以上或组织细胞≥0.05,和/或累及淋巴结、肝脾、肺及中枢神经系统组织学改变。一些病毒感染相关性HPS患者早期骨髓像可以是正常的,但出现骨髓有核细胞增生低下,随之出现噬血细胞并逐渐增加。并伴有活跃吞噬血细胞现象,这是一个动态的发展过程[3]。本文10例确诊为HPS的患者3例其骨髓有核细胞计数噬血细胞分别为0.01、0.01、0.015,余7例骨髓有核细胞分类计数均未见到噬血细胞,但观察其全片在片头、片周及片尾部分见到噬血细胞,因在推片过程中体积较大细胞多不均匀散在分布于片头、片周及片尾部分,故骨髓分类计数并不一定能见到噬血细胞,尤其是发病初期,噬血细胞只少量散在分布且一次穿刺成功率不高,只能代表当时该区的骨髓情况,而不能代表全面骨髓的功能状态。故对临床高度怀疑、但分类记数未见噬血细胞的病例须细心浏览全片,绕骨髓膜环视一周,多部位,多张片观察,必要时换部位多次抽取骨髓涂片镜检,以胸骨穿刺阳性检出率最高,必要时行脾脏、淋巴结穿刺活检。

噬血细胞在骨髓形态学改变较明显,细胞表现明显大小不等,且对吞噬血细胞的活跃程度及数量不同,早期吞噬细胞胞体较小,仅吞噬少量红细胞及血小板,容易被忽视,造成漏诊及延误病情。噬血细胞在骨髓涂片中散在分布,形状不规则,大小明显不一(13-53 μ m),胞膜较厚,边界较清晰,胞浆丰富,核小,单核或双核,也有多核,多偏旁,核染色质致密,核仁1-2个,较模糊,吞噬血细胞的活跃程度不同,有幼红细胞、红细胞、中性粒细胞、血小板及细胞碎片。

EB病毒感染(如传染性单核细胞增多症IM)相关性HPS与恶性组织细胞增多症(MH)临床表现及血象改变极为相似,由于缺乏特异性鉴别诊断,故HPS与MH两者间鉴别诊断较为困难[4],经常有误诊报道。EBV相关的HPS骨髓中同时出现较多异形淋巴细胞易与MH骨髓像中异常组织细胞相混淆,难以鉴别。目前国内鉴别HPS与MH主要依据临床表现,细胞形态学或活体组织病理检查,MH的确诊必须在骨髓中找到一定数量的异常组织细胞、吞噬性组织细胞及多核巨细胞。骨髓取材困难或血小板低出血重不易行骨穿者,可用抗凝血离心沉淀以浓缩白细胞涂片找异常组织细胞[5],如骨髓中发现较多异形淋巴细胞而难与异常组织细胞鉴别时可同时进行外周血细胞形态学检查。EB病毒感染相关性HPS骨髓中出现较多异形淋巴细胞的同时其外周血细胞形态亦会出现较多异形淋巴细胞。MH的外周血细胞形态很少出现异常组织细胞。异常组织细胞其胞体明显大小不一,胞浆丰富,深蓝染,核大,核染色质呈细网状结构,核仁1-3个,大而显,核仁改变是其重要特征之一。但真正鉴别有待对恶性组织细胞克隆标记物的进一步探讨。

有报道HPS误诊为AA(再生障碍性贫血),HPS晚期与AA骨髓象有核细胞增生都呈明显减低,造血细胞明显抑制,而非造血细胞相对增多,前者可见活跃的噬血细胞,后者见较多以非造血细胞为主的骨髓小粒,观察骨髓细胞形态的同时应密切结合临床表现。

[1]卢新天,儿童噬血细胞综合征.2005年全国小儿血液/肿瘤学术会议论文汇编.2005.64-67.

[2]沈丰一,潘祖玉.噬血细胞综合征[J].上海医学.2005;28(2):168.

[3]仇红霞,张 日,马勤芬,等.7例反应性噬血细胞综合征的鉴别诊断及治疗[J].临床血液学杂志,2004,17(2):111.

[4]陈 哲,金敏威,程淑琴,等.噬血细胞综合征与恶性组织细胞病[J].现代实用医学,2002,14(3):140.

[5]孙培玉,刘晓红.39例噬血细胞综合征细胞学分析[J].临床检验杂志.2001,19(6):379.