急性重症胰腺炎与全身炎症反应综合征的发病机制及相互关系

叶 欣 ，赵洪川

（1.北京协和医学院 研究生院，北京 100730；2.中日友好医院 消化内科，北京 100029）

全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是20世纪90年代Bone提出的一种新概念，从一个新的角度阐明多器官功能障碍综合征（mutiple organ dysfunction syndrome，MODS）的重要病理生理及发生发展过程。SIRS既可一开始就是全身性的，也可先是局限性的，后发展为全身性的，前者称为“单相速发型”，后者称为 “双相迟发型”。1991年8月美国胸内科医师学会（ACCP）与危重病学会（SCCM）在芝加哥召开联合会议[1]，提出SIRS具有以下4个特征：①体温＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸频率＞20次/min或动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＜32mmHg；④外周血白细胞＞12×109/L 或＜4×109/L，或未成熟粒细胞＞10%。凡具备上述4种临床表现中2种以上者，即可确诊为SIRS。

1 SIRS的发病机制

SIRS的发生和病理机制尚不完全清楚，国内有学者[2]认为可能与以下几方面有关：

1.1 促炎/抗炎反应

促炎介质主要包括：肿瘤坏死因子 （tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白介素-1（interleukin，IL-1）、IL-2、IL-6、IL-8 和 IL-12、干扰素（interferon，IFN-γ）、血小板活化 因 子 （plateletactivating factors，PAF）、 白 三 烯（leukotriene，LTB4）等。抗炎介质主要有 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）、TNF-β 等。在促炎介质中，TNF-α具有核心作用，是导致炎性介质级联反应的始发因子。IL-6升高较TNF-α延迟，约8h达高峰，动态监测二者水平对SIRS的发生、发展有重要意义[3]。在抗炎介质中，PGE2起核心作用，其抑制T辅助细胞Th2向Th1分化， 抑制 IL-2、IFN-γ具体表达及TNF-α、IL-1释放及诱导IL-4、IL-10释放。Th1细胞产生IL-2、IL-12、IFN-γ、TNF-α等炎性介质，增强炎性细胞的细胞毒性作用，介导细胞免疫应答；Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等抗炎因子，促进抗体产生，介导体液免疫应答。促炎与抗炎反应作为对立双方，正常时二者保持平衡，当促炎反应占优势时，则表现为SIRS。

1.2 细胞凋亡

凋亡（apoptosis）是细胞死亡的一种亚型。凋亡细胞固缩是由于K+、Cl-的泵出和水分丢失，可能有利于被吞噬[4]，其膜泡中明显含有亚细胞器，能较长时间保持膜完整性。凋亡小体被吞噬细胞或其他细胞吞噬，不引起炎性反应[5]。近来研究[6]表明，半胱氨酸天冬酶（caspase）及其底物多聚二磷酸腺苷 （adenosinediphoephate，ADP）-核糖聚 合酶（poly ADP-ribose porymerase，PARP）在细胞凋亡中起重要作用。PARP可将ADP转移给与DNA修复相关的酶，上调催化效率，生成ADP-核糖聚合物，利于DNA损伤的修复。在PARP高度表达或过度活化时，细胞消耗大量三磷酸腺甙（adenosine triphosphate，ATP），从而抑制细胞凋亡，发生SIRS[7]。

1.3 核因子 κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）

NF-κB是一类能与多种基因启动子部位的位点特异性结合并促进转录的蛋白质的总称，存在于所有细胞中，是多种信号转导途径的汇聚点，不仅参与介导了免疫应答、病毒复制、细胞凋亡和增殖的多种基因表达调控，而且在调节炎症反应的基因中起关键作用。

机体促炎和抗炎系统之间存在正负两种反馈机制：TNF-α、IL-1 接受 NF-κB 的调控，而 TNF-α、IL-1 又可以促进NF-κB的激活及多种促炎细胞因子的合成，这是一类正反馈。在促炎因子激活的同时，IL-10等抗炎因子也被激活，抑制促炎因子TNF-α、IL-1等的产生和释放，这是一类负反馈[8]。正常情况下这两种反馈调节作用同时存在，调节炎症反应的程度；但当炎症刺激过强或持续存在时，正反馈作用占据主导地位，使炎症反应失控，产生过度炎症反应，造成机体损伤，表现为SIRS。

1.4 Toll样受体（toll-like receptor，TLR）

TLR是一类模式识别受体，通过识别不同病原体病原相关分子模式，在机体的天然免疫中起核心作用。 TLR是跨膜蛋白，具有一个跨膜区、胞外区和胞内区。细胞内有一与IL-1受体胞质区极相似的Toll同源区，此区含有128个氨基酸，分成10部分，以α螺旋链与β链交替形成特征性折叠，其中TLR2、TLR4在SIRS发生、发展中具有重要作用。研究表明，SIRS患者早期，单核细胞表面TLR2 mRNA显著上调，TLR2蛋白水平增加；TLR4 mRNA升高，但TLR4蛋白未见增多[9]。

1.5 巨噬细胞移动抑制因子（macrophage inhibitory factor，MIF）

MIF是一种主要由Th2细胞分泌的细胞因子，被认为在SIRS相关炎症通路中起重要作用。MIF通过与其受体CD74连接，刺激多种SIRS相关致炎因子如IL-1、TNF-α、IFN-γ等的表达和分泌，同时刺激Th1细胞免疫活化，放大巨噬细胞功能[10]。在内毒素诱导大鼠急性胰腺炎的研究表明，上调的MIF水平导致肺中TLR4的过度表达。

2 急性重症胰腺炎的发病机制

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是多种病因导致胰酶在胰腺内被激活后引起胰腺组织自身消化、水肿、出血甚至坏死的炎症反应。

急性重症胰腺炎（serious acute pancreatitis，SAP）是临床上常见的急重症之一。近年研究发现，炎性介质在AP由轻型向SAP演进过程中以及SAP发生MODS中具有重要作用。在SAP中涉及的炎症反应细胞包括粒细胞、单核巨噬细胞、血小板、淋巴细胞、内皮细胞和成纤氧化氮维细胞等，还有凝血、纤溶、激肽和补体系统的介入。参与SAP时炎症反应的炎症介质包括内毒素 （endotoxin，ETX）、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、PAF、花生四烯酸代谢产物（前列腺素和白三烯）、内皮素（endothelin，ET）和一氧化氮（nitric oxide，NO）、NF-κB及磷脂酶 A2。 大量研究发现， 核因子κB （nuclear factor kappaB，NF-κB） 是基因转录的主要因子，在AP的发生、发展过程中，NF-κB的过度活化可引起多种炎性反应相关基因的上调，导致炎性介质、细胞因子的大量产生而参与AP的炎性反应过程，促进局部的炎症病变向全身多系统、多脏器发展[11]。

正常胰腺中测不到NF-κB的活性，但在AP中，不管是胰腺本身还是胰外脏器，NF-κB均明显地被激活，而且其活化同细胞因子、趋化因子等的表达正相关。Yu等[12]采用雨蛙肽注射法制造大鼠AP模型后发现，可迅速诱导胰腺腺泡细胞产生活性氧簇，且脂质过氧化物和过氧化氢产生迅速增加，同时随着κBa的降解，NF-kB被激活，TNF-α、IL-1及IL-6等细胞因子、黏附分子及血管活性物质的基因表达明显上调，引起白细胞贴壁、黏附，导致胰腺外组织器官炎性细胞浸润。

3 SIRS与SAP的治疗及预后的关系

有报道[13]研究发现，SAP患者发生SIRS的几率接近100%，是引起SIRS的常见原因。即使当今对疾病的诊疗技术已有高度的发展，SAP的病死率仍高达16.3%[14]。SAP死亡主要有两方面因素[15]：一是SAP的发病早期，SIRS导致MODS，占SAP死亡病例的50%以上。有学者[16]认为其原因在于胰腺在自身消化的基础上产生循环障碍和全身炎性介质诱导的“瀑布式”炎症反应。二是残余感染和全身感染期，胰腺及周围组织坏死感染所致的腹腔内出血、消化道瘘及脓毒症引发的迟发性脏器衰竭等并发症[17]。

Hietaranta等[18]报道，SAP的早期全身并发症与SIRS增加的频度有关。虽然造成SAP全身严重并发症发生的原因较为复杂，但若在早期积极有效地阻断SIRS的进程、保护重要脏器，则可提高SAP的治愈率。目前对SAP的治疗体系，仍以加强监护为主的非手术治疗占主导地位。

3.1 抗炎症介质治疗

具体包括细胞因子受体抗体、可溶性细胞因子受体、IL-1转化酶抑制剂和TNF转化酶抑制剂、巨噬细胞抑制疗法、抑制性细胞因子、PAF拮抗剂、阻断内毒素作用及细胞信号转导调节。此类疗法虽然对AP的治疗有广阔的应用前景，但目前仍存在以下问题：①AP发生时细胞因子网络和免疫状态的复杂变化尚未阐明。②单一细胞因子的治疗往往不能取得满意的效果，应该综合研究联合应用的效果以取得最佳疗效。③由于细胞因子的生物学作用具有双向性、多样性、网络性等特点，各细胞因子自身又在诱生、受体调节、生物学效应三方面相互作用，故应以“调”为主以达到细胞因子网络的平衡。

3.2 生长抑素

近期的研究发现[19]：胰腺腺泡细胞对损伤的反应在评价疾病严重程度中起重要作用。从而进一步推断：凋亡可能是对AP胰腺腺泡细胞的有利反应，腺泡细胞通过凋亡的方式来阻止坏死发生的现象可能会降低AP的严重程度。胰腺腺泡的凋亡指数与疾病的严重程度呈负相关[20]。

胰腺细胞的凋亡与胰腺损伤的轻重有关，这是因为胰腺细胞内富含各种消化酶，这些酶的外泄将直接导致邻近细胞的损害及胰腺自身消化。更为重要的是这些外泄的细胞内容物可能作为刺激物召集巨噬细胞等炎症细胞并激活其功能，使其分泌过量的炎性因子并进入血液，引起远隔脏器的损害，甚至发生SIRS。

生长抑素对AP治疗的机制包括：①抑制胰液和胰酶分泌；②松弛Oddi括约肌使胰液引流通畅；③刺激网状内皮系统，减轻内毒素症；④保护胰腺细胞；⑤抑制炎性渗出和白细胞趋化；⑥抑制血栓素B2的合成，改善胰腺组织微循环；⑦诱导损伤的胰腺细胞凋亡。

3.3 液体复苏

液体复苏这一新概念的提出至今尚不足10年。2002年曼谷会议制定的AP治疗指南中，将液体复苏列为SAP各项急救治疗措施的首选。液体复苏的要点是在发病数小时内，实施足量、快速、有效的液体补充。迅速恢复体循环容量，防止全身多器官并发症的出现。需注意的是，与失血性或因严重呕吐、腹泻引起的低血容量休克以及革兰阴性杆菌引起的内毒素休克不同。SAP早期出现的循环容量锐减和微循环障碍没有或很少伴有水和电解质丢失的显性循环容量不足，且与突出表现为微循环衰竭的内毒素休克亦不同。虽然SAP病理生理的主要矛盾为血浆和组织液非显性丢失，但同时伴有大量炎症因子、消化酶、血管活性物质和出凝血异常因子所致的组织损伤。此外，患者的基础情况、病情严重程度亦各不相同，体液失衡的类型和程度也差异很大，因此液体复苏必须遵循个体化原则[21]。

各种炎症介质和细胞因子所造成的广泛毛细血管漏出间质水肿，共同导致其他重要脏器血流灌注下降和微循环障碍，成为MODS发生的重要原因。尽早开始液体复苏治疗，纠正血流动力学改变，可延缓或阻止胰腺或胰周组织进一步缺血坏死，避免SIRS反应进一步加剧。

具体实施方法和原则为：在动态监测中心静脉压（central venous pressure，CVP） 或 肺 毛 细 血 管 楔 压 （pulmonary capillary wedge pressure，PWCP）和血细胞比容的情况下进行扩容，并注意晶体、胶体比例，避免组织间隙中过多液体潴留。血浆、人体白蛋白以及低分子右旋糖酐等均是液体复苏的选择药物。

3.4 血液滤过

血液滤过采用对流与吸附的方式，能有效清除血浆中的促炎细胞因子TNF、IL-8及血浆抗炎细胞因子IL-6，同时补充与滤出液量近似相等的置换液，最接近生理状态，在维持内环境平衡及循环稳定上有独特的优越性。早期血液滤过治疗SAP的机制可能为：清除TNF、IL-1等炎性介质；调节免疫功能[22]；纠正水电解质紊乱及酸碱失衡；降低高分解代谢；清除过多水分，减轻组织水肿，改善微循环。

目前国内外已开展短期静脉滤过 （short veno-venous hemofiltrition，SVVH）治疗 SAP，取得了良好的临床效果。但缺乏较为科学量化的标准，对采用连续或间断、低容量或高容量血液滤过及治疗时间等均存在争议。汤耀卿[23]认为：SVVH属于低容量血液滤过，仅适用于SAP过度炎性反应早期，作为预防MODS的有效措施，SVVH介入越早，疗效会越显著。姜坤等[24]认为：早期应用连续性血液滤过（continuous veno-venous hemofiltrition，CVVH）并不能有效改善总体预后，而反复或间歇短时血液滤过则相反，若联合腹膜透析可能效果更好。

3.5 营养支持和肠粘膜屏障保护

SAP时静息能量消耗升高40%～50%，每日能量补充约为每天30～35kCal/kg，高甘油三酯血症时不宜使用脂肪乳。肠内营养是避免肠衰竭的重要措施，与完全肠外营养比较，肠内营养可以保持胃肠粘膜的完整性和肠道的微生态，减少细菌和内毒素的易位，保持免疫功能，对代谢、激素和应激反应有益。唐承薇[25]认为早期开放肠内营养的患者不仅没有加重病情，反而康复更快。

SAP发生肠道衰竭的直接影响为肠道细菌移居至胰腺坏死组织而导致感染。间接意义上说，肠道细菌内毒素进入体循环后，进一步刺激已活化的单核巨噬细胞，释放过量的细胞因子和炎性介质，促进SIRS发生，对胰腺等重要脏器构成“二次打击”，诱发MODS。近年来采用了一些方法减轻AP时肠粘膜损害，包括：尽早恢复肠道动力；调节肠道菌群，改善宿主肠道微生态平衡；选择性肠道去污；在AP发病后48h内实施经空肠肠内营养，降低感染发生率，不刺激胰腺分泌；补充外源性生长因子和代谢必需物质。

研究证实，AP无论病因如何，最终结果总是局部和全身性炎症反应，这与炎症介质的过度生成有关。局部炎症反应是机体的一种生理性保护反应，通常被局限在适当的范围内，当其程度和范围上的异常扩大形成了过度的激发反应，便形成SIRS和MODS，对机体造成损害[26]。 许多有关SIRS的研究均将入住ICU病房作为入选标准，而忽视了它们的原发病，将不同病因所致的SIRS笼统地进行分析往往难以获得令人满意的治疗效果。所以Baue等[27]提出应将研究建立在各种原发病的基础上。

[1]Bone RC，Balk RA，Cerra FB，et al.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis[J].Chest，1992，101（6）：1644-1655.

[2]邱春兰，王兴勇.全身炎症反应综合征发病机制研究进展[J].Med West China April，2009，21：4.

[3]Cavaillon JM，Adrie C，Fitting C，et al.Reprogramming of circulatory cellsin sepsisand SIRS [J].JEndotoxin Res，2005，11（5）：311-320.

[4]Yasuhara S，Asai A，Sahani ND，et al.Mitochondria，endoplasmic reticulum，and alternative pathways ofcelldeath in critical illness[J].Crit Care Med，2007，35 （9 Suppl）：S488-495.

[5]杜娟，厉有名.细胞凋亡与重症胰腺炎[J].中华急诊医学杂志，2006，11：1051-1053.

[6]Melley DD，Evans TW，Quinlan GJ.Redox regulation of neutrophilapoptosis and the systemic inflammatory response syndrome[J].Clin Science（Lond），2005，108（5）：413-424.

[7]Schneider EM，Vorlaender K，Ma X，et al.Role of ATP in trauma-associated cytokine release and apoptosis by P2X7 ion channel stimulation[J].Ann NY Acad Sci，2006，1090（12）：245-252.

[8]Enesa K，Zakkar M，Chaudhury H，et al.NF-kappa B suppression by the deubiquitinating enzyme cezanne；A novel negative feedback loop in pro-inflammatory signaling[J].J Biol Chem，2008，283（11）：7036-7045.

[9]Armstrong L，Medford AR，Hunter KJ，et al.Differential expression of toll-like receptor （TLR-2）and TLR-4 on monocytes in human sepsis[J].Clin Exp Immunol，2004，136（2）：312-319.

[10]Douglas F，Katberine Horak.Macrophage migration inhibitory factor：controller of systemic inflammation[J].Critical Care，2006，10（2）：138.

[11]Chen X，Ji B，Han B，et al.Nf-kB activation in pancreas induces pancreatic and systemic inflammatory response[J].Gastroenterology，2002，122（2）：448-457.

[12]Yu JH，Lim Jw，Namkung W，et al.Suppression of cerulein induced cytokine expression by antioxidantsinpancretic acinar cells[J].Lab Invest，2002，82（2）：1359-1368.

[13]顾军，李宁.急性胰腺炎与SIRS[J].肝胆外科杂志，2004：149-152.

[14]Fu CY，Yeh CN，Hsu JT，et al.Timing of mortality in severe acute pancreatitis：Experience from 643 patients[J].World Gastroenterol，2007，13（13）：1966.

[15]邓峰，王金伟，黄涛.重症胰腺炎及其并发症防治的研究进展[J].临床医学，2009，29（8）：103-104.

[16]Sha H，Ma Q，Jha RK.Trypsin is the culprit of multiple organ injury with severe acute pancreatitis[J].Med Hypotheses，2009，72：180-182.

[17]谷丽冬，杜宏娟.重症胰腺炎并发症的处理[J].中华医学研究杂志，2007，7（9）：822-823.

[18]Hietaranta A，Kemppainen E，Puolakkainen P，et al.Extracellular phospholipases A2 in relation to systemic Inflammatory response syndrome （SIRS） and systemic complications in severe acute pancreatitis[J].Pancreas，1999，18（4）：385-391.

[19]Lytras D，Manes K，Triantopoulou C，et al.Persistent early organ failure：defining the high-risk group of patients with severe acute pancreatitis[J].Pancreas，2008，36：249-254.

[20]Xu XF，Lou WH，Wang DS，et al.Influence of glutamine on pancreatic blood flow and apoptosis of pancreatic acinar in rats with severe acute pancreatitis[J].Chin J Dig Dis，2006，7：121-126.

[21]沈天天，胡颖，吴建新.重症急性胰腺炎早期体液代谢特征和液体复苏[J].中华胃肠病学杂志，2010，15：42-45.

[22]Granger J，Remick D.Acute pancreatitis：models markers and mediators[J].Shock，2005，24（1）：45-51.

[23]汤耀卿.重症急性胰腺炎的血液滤过治疗[J].中国实用外科杂志，2008，28（6）：443-445.

[24]姜坤，陈心足，夏庆，等.早期血液滤过治疗重症急性胰腺炎的系统评价[J].中国循证医学杂志，2007，7（2）：121-134.

[25]唐承薇.重症急性胰腺炎防治决策的科学基础[J].临床内科杂志，2007，24（2）：84-85.

[26]Sun B，Dong CG，Wang G，etal.Analysis offatalrisk factors for severe acute pancreatitis：a report of 141 case[J].Chin J Srug，2007，45：1619-1622.

[27]Baue AE.Multiple organ failure;multiple organ dysfunction syndrome and systemic inflammatory response syndrome.Why no magic bullets？ [J].Arch Surg，1997，132：703-707.