中药固体滴丸剂规模生产中工艺参数的设定

沈曼丽，王显忠

（云南个旧生物药业有限公司，云南 个旧 661000）

中药固体滴丸剂规模生产中工艺参数的设定

沈曼丽，王显忠

（云南个旧生物药业有限公司，云南 个旧 661000）

目的 解决中药固体滴丸剂规模生产无法顺利进行的问题。方法 根据生产设备的型号及不同滴丸品种的性质重新设定各种工艺参数。结果 通过设定各种工艺参数，可以解决相关问题，以确保规模生产的顺利进行。结论 应重视中药固体滴丸剂的生产工作。

固体滴丸剂；规模生产；工艺参数

滴丸是固体分散体的一种形式，选择不同的基质可以使药物比表面积增加，因而有溶出快、生物利用度高、疗效好、不良反应小、药物稳定性好以及制备周期短、质量易控制等特点。固体滴丸制剂生产的工艺流程一般为：药物+基质(熔融(滴制(冷凝成型(出丸(离心(筛选(干燥(质检(分装。滴丸制备的影响因素除药物本身外，处方组成、药液温度、滴头口内外径、冷却液的温度和黏度、滴距、滴速、生产设备等均可影响滴丸的外观和内在质量。笔者就以上因素对中药固体滴丸剂规模生产中出现的问题进行分析并对相应的工艺参数进行设定。

1 药物+基质

滴丸剂产品中的药物均为中药提取物或提纯物，基质选用水溶性基质聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。药物与基质的配比主要考虑药物在基质中的分散性及两者间的分散方式[1-2]。药物与基质的选用和配比在小试优化试验过程中一旦确定，在规模生产中也就随之固定，不再考虑改变。

2 滴丸设备

我公司选购的设备是烟台康达尔药业有限公司的DWJ-2000D型自动化滴丸机。基本参数为：工作电压380 V；功率7.5 kW；滴盘可选配36，48，100孔，滴头根据滴丸规格大小选购；工作效率3 600丸/h孔滴头；调料罐容量60 L；滴罐容量1 000 g；外供气压力0.7 MPa；油箱容积100 L；外型尺寸为长2 000 mm×宽800 mm×高1 960 mm。该设备由药物调剂供应系统、动态滴制收集系统、循环制冷系统、集丸离心系统（筛选振动干燥抛光系统）、计算机触摸屏控制系统、在线清洗系统共7个系统组成，特点是从配料到待检品一次生产完成。

滴头因素：滴头内/外径的尺寸对滴丸的大小及料液在滴头的集聚程度决定着滴丸的大小和形状。笔者在小试过程中主要是利用设备供应商提供的单滴头或9滴头的小型滴丸机进行试制，由于试制系统与生产系统的差异，结果造成在购进大型滴丸设备后，所定制的滴头尺寸大于或小于实际使用的尺寸。例如，在试产益肝灵滴丸时，由于定购的滴头尺寸为小试时优化得到的数据即3.3～3.4/5.4(内径 /外径)，导致滴丸的平均丸重为（38 ±5）mg/丸，与质量标准规定的丸重（55 mg/丸）存在较大差异。在随后的多次试产中，虽然也对料液的滴制温度、滴速、滴距等参数作了各种调整，结果滴丸平均丸重都在45 mg/丸以下，均未能得到符合标准规定的丸重。经过对试制品的充分比较和分析，原因系滴头内、外径尺寸偏小所致，经与设备供应方多次沟通后，重新更换滴头尺寸为4.8/5.5(内径/外径)，滴头更换后试产得到的滴丸平均丸重符合质量要求。又如另一个滴丸产品银黄滴丸，其小试所得参数为3.9/5.1(内径 /外径)，滴制时所得滴丸平均丸重60 mg/丸，比质量标准规定的丸重（49 mg/丸）偏重，也与滴头尺寸偏大有关，经用不同大小的滴头试验，确定该产品使用滴头尺寸为2.8/3.5(内径 /外径)。

滴盘因素：滴盘的选择是滴丸成型的主要影响因素之一。滴孔数量不同的滴盘因对料液的阻滞程度不同，会造成滴罐内微压差的改变，从而也会影响滴丸的成型。我公司在购进滴丸生产设备时配备了100孔和48孔两个规格的滴盘。在益肝灵的试生产过程中，为便于观察滴制过程及滴丸的成型情况，在固定符合要求的其他工艺参数和滴头的前提下，将100孔滴盘更换成48孔滴盘进行滴制，结果滴丸呈泡状（空心）、棒状、拉丝状滴出，而使用100孔的滴盘生产则从未发生这种现象。因此提示，滴盘和滴头的选用应考虑料液的性质及其在滴制中的物理化学变化，各品种选用的滴盘和滴头一经确定，则不可再变更。

3 熔融

熔融是滴丸制备的关键工序之一，药物在基质中分散的均匀程度及丸重差异[3]能否符合质量标准皆与此工序密切相关。该工序在小试过程中基本没有发现问题，但在使用大型滴丸机生产过程中就出现了许多问题：同一批滴丸呈现的颜色不同；药物与基质熔融后的液体表面看似均匀，但其中包埋着不融性颗粒，有时可见糊化的较大不融物，这些颗粒或糊化物使管道堵塞导致无法滴制滴丸。

在生产益肝灵滴丸时，出现过滴丸颜色深浅不均和丸重差异过大的情况，经仔细观察，系药物与基质在熔融时分散不均匀和有气体包封所致。根据该产品的提取物与基质的分散方式为分子状态分散的特点，采取将提取物与基质充分混匀，混合物再过80目筛后，置调料罐内静态熔融，从而解决了这一质量问题。

而在生产银黄滴丸时，先将提取物与基质充分混匀并熔融的过程中，则无一例外地出现糊化的块状物，并造成管道和滴头堵塞而无法滴出滴丸。经观察和分析，系提取物与基质在局部混合不充分，由于基质包裹很少或无基质包裹，提取物与锅壁接触部的分散物在加热熔融时会产生糊化的块状物，而这种块状物一旦形成，即变性并呈不可研细的硬质物，无论如何搅拌都无法将其分散，其中极小的糊化物若随药液滴出也会导致丸形不圆整而影响外观质量。根据该产品的提取物与基质的分散性是提取物以微粒状分散在基质中的特点，采取先将基质完全熔融，于不断搅拌下逐步加入提取物至完全混匀并熔融的方法，解决了该产品结块与熔融不均的问题。

4 滴制

4.1 药液温度

药液温度可影响到滴丸滴制时药液的黏度、流动性及滴出时料液的瞬间内聚力。该参数的设定应根据药物的具体性质、使用的设备及药量的多少等综合考虑。如灯盏花素滴丸在小试时所使用的设备为单滴头机，试验设定的最佳滴制温度为75℃，但在大型滴丸机上滴制时得到的滴丸平均丸重为37 mg/丸，与质量标准的要求40 mg/丸偏小。若将温度升高至85℃左右时滴制，其药液的黏度略有降低，流动性略有增加，得到的滴丸平均丸重为35 mg/丸；将温度升高至90℃左右时滴制，滴丸基本不成型。考虑到降低药液的黏度及流动性，后续试制中将温度降至65～68℃时得到的滴丸其平均丸重为40～41 mg/丸，继续降低温度至58～61℃时得到的滴丸平均丸重为42～43 mg/丸，因此将该产品在大型滴丸机生产时的滴制温度设定为66℃左右。又如银黄滴丸小试时得到的最佳滴制温度为75℃，在大型滴丸机上滴制时得得到的滴丸平均丸重为35 mg/丸，与质量标准的要求49 mg/丸明显偏小。若将温度降至65℃左右时，滴出的平均丸重仅25 mg/丸左右，且丸型呈椭圆形，料液呈半固体状。后续试制中将温度提高至80～85℃得到的滴丸平均丸重为43～45 mg/丸，继续升高温度至88～91℃时得到的滴丸平均丸重为48～50 mg/丸，用该温度重复试制2次，结果均符合质量标准，因此该产品在大型滴丸机生产时的滴制温度设定为89℃左右。

4.2 滴速

滴速的快慢对滴丸成型有较大的影响。滴速过快，滴丸成形差或不成圆形；滴速过慢，则丸重偏重或偏轻。灯盏花素滴丸、益肝灵滴丸、银黄滴丸等在使用大型滴丸机生产时，滴速的设定均与小试得到的最佳参数相似。增加滴速料液呈线状流出，形成的凝聚物为长条形，而且会导致滴丸出口堵塞；降低滴速，滴丸因品种性质的不同而大于或小于质量标准的要求。

4.3 滴距

滴距的长短不同可使滴丸在进入冷凝液时发生丸型改变。在从滴头滴入到冷凝液的过程中，因微重力所产生的加速度或料液本身内聚力的强弱不同，会使滴丸碎裂或粘连。如益肝灵滴丸，在小试时所得的最佳滴距为3 cm，在生产过程中由于生产设备及滴制系统发生了变化，使用此参数时滴丸进入冷凝液的瞬间被砸碎成一大、一小的2个滴丸，致使滴丸总体丸重变小。调整滴距为2.0～1.5 cm时，则不出现滴丸碎裂现象，若将滴距调整到小于1.0 cm时，滴丸来不及分离和收缩而呈连珠状。因此，设定该产品的滴距为2.0～1.5 cm。银黄滴丸小试最佳滴距为3～6 cm，生产时采用此参数也导致了滴丸碎裂，根据药液的黏度及聚合力等因素，调整滴距为1.5 cm左右。

4.4 冷却液

冷却液主要选择与水溶性基质不相溶的二甲硅油或液状石蜡，应根据料液的黏度、密度（应与冷却液的密度相近）等性质[1-2]在小试中进行优化选择，经优化选定的冷却液在规模生产时不再变更。冷却液的作用是使滴丸收缩成型并使滴丸之间不发生粘连。冷却液的温度设定对滴丸的形状有较大影响。其温度从滴丸进入的上部到滴丸出口的下部呈梯级变化，温度设定的合理与否，决定着滴丸的圆整性和光滑性。如银黄滴丸小试时冷却液梯度优化结果为上部30～40℃、中部15～30℃、下部5～15℃。规模生产时由于设备系统的变化，使用小试的优化参数滴出的滴丸普遍有拖尾现象，而且圆整度差。经观察分析，原因是冷却液温度设定偏低，滴丸在进入冷却液后来不及收缩成圆形即被冷却液固化，故须适当调高冷却液温度。经不断调整和观察，最终设定冷却液生产工艺参数为上部35～40℃、下部10～15℃。

5 小结

固体滴丸剂目前国内获得生产批文的产品约70余种[4]，但能形成规模化生产的仅有天津天士力和天津六中药两家公司的3～6个产品。造成该剂型生产不多的现状与多方面的制约因素有关：首先，生产设备系列化的提供商很少，设备的选择余地更小，从而制约了该剂型的生产。笔者在生产中明显感觉到设备使用的不便，如制约滴丸成型的滴罐内液位显示参数、滴罐内微压差显示参数、滴速等无设定系统，导致生产中需要不断的经验积累，从而制约生产的发展。其次，固体滴丸制剂可供选择的基质和冷却液相对其他固体制较少。再次，有关固体滴丸制剂理论研究及生产方面的报道很少；但实验室各品种优化试验的报道多，相当多的研发机构采用的是自制简易滴丸装置，试验结果极不可靠，参考价值有限；研制品种中改剂型的偏多，低水平重复现象比较突出。这些问题都严重影响了中药滴丸剂的发展[4]。但是，固体滴丸剂因生产周期短、产率高、生产中不产尘，有利于劳动保护且具有服用后起效快、生物利用度高等优点，仍然是其发展的优势所在。

[1]奚念朱，顾学裘，陆 彬，等.药剂学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，1992：281-287.

[2]黄泰康.中成药学[M].第2版.北京：中国医药科技出版社，1994：261-263.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典(一部)[M].北京：人民卫生出版社，2005：附录!K.

[4]闵 俊.中药滴丸剂及其工艺研究进展[J].环球中医药，2008，1(4)：17-19.

TQ461

A

1006－4931(2010）06－0035－02

沈曼丽，女，执业药师，主要从事工艺技术及新产品开发和申报工作，（电话）0873-2226458（电子信箱）sml0620@sina.com。

2009－03－29）