奥氮平的药物相互作用

陈福新 赵仁珍

（大理州第二人民医院，云南 大理 671000）

奥氮平作为非典型抗精神病药，能显著改善精神分裂症患者的阴性、阳性症状及情感症状，由于疗效高，锥体外系不良反应少见，病人易于接受，目前已广泛用于临床，常用于精神病的急性期和维持治疗，亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。随着临床使用的增加，与其他药物相互作用的几率也增加，作者根据有关文献综述如下：

1 奥氮平的药动学性质

奥氮平口服吸收良好，不受进食影响，有首过消除作用，血浆蛋白结合率为93%。在1～20 mg剂量范围内，奥氮平的血药浓度与剂量成比例地线性上升。口服后5～8小时血药浓度达峰，平均半衰期为33小时。性别、年龄和吸烟状况对奥氮平的半衰期和清除率有一定影响，女性长于男性，正常老年人(65岁及以上)半衰期延长，但影响幅度与个体间的整体变异相比并不大。药物在体内主要经肝脏代谢，其代谢产物无法透过血脑屏障，在肝脏主要经肝药酶CYPlA2和CYP2D6代谢，次要经3A4酶代谢，形成无活性的10-N-葡萄糖醛酸和N-去甲基奥氮平。约75%奥氮平主要以代谢物的形式从尿中排出，30%从粪便排出。在联合用药治疗时，诱导奥氮平代谢酶活性的药物可降低其效价，而抑制这些酶活性的药物则可增加其不良反应。

2 与情绪稳定剂的相互作用

2.1 联用碳酸锂

邓氏等[1]将66例双相情感障碍躁狂发作患者随机分成两组，使用碳酸锂治疗，分别合用奥氮平或利培酮治疗6周，采用Beck-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）、大体评定量表（GAS）、临床疗效总评量表病情严重程度项(CGI-SI)、副反应量表（TESS）进行评定，结果奥氮平组与利培酮组疗效相仿，奥氮平组主要药物不良反应有体重增加、空腹血糖异常等。

2.2 联用丙戊酸类药物

安氏等[2]将62例躁狂症病人随机分为奥氮平联用丙戊酸钠组42例和碳酸锂组20例，采用BRMS、TESS分别于治疗前、治疗1、2、4、6周进行评定，结果显示，联用时二者剂量均明显降低，疗效肯定，起效快，不良反应轻，使患者缩短住院时间，提高了依从性。李氏等[3]将40例急性期精神分裂症患者随机分为奥氮平联用丙戊酸镁组与奥氮平组，疗程2周，分别于治疗前、第1周末、第2周末采用阳性和阴性症状量表（PANSS）减分情况评定疗效，结果显示，奥氮平合并小剂量丙戊酸镁缓释片能更快、更有效地控制急性期精神分裂症的兴奋激越症状。不过，二者联用有可能出现体重增加和过度镇静等不良反应增加[4]，安氏等[2]的研究中15例（35.7%）出现嗜睡，12例（28.6%）体质量增加。

2.3 联用卡马西平

卡马西平系细胞色素P450酶诱导剂，两者合用会降低奥氮平的血药浓度，停用后奥氮平血药浓度可上升，当停用卡马西平时，最好要注意监测奥氮平的血药浓度。来自病例报告和健康志愿受试者的药代动力学研究和患者治疗药物监测数据的证据清楚地表明：卡马西平最有可能通过对CYP1A2的诱导，刺激奥氮平的生物转化，因而降低奥氮平的血药浓度。在一项11例健康志愿受试者的研究中，联合使用奥氮平和卡马西平，导致奥氮平的清除率增加46%；在患者中，合用卡马西平和标准剂量的奥氮平后，奥氮平的血药浓度低于奥氮平单一治疗的36%～71%。在联合应用卡马西平时，奥氮平的剂量需要调整[5]。

3 与抗抑郁药物的相互作用

3.1 联用氟西汀

刘氏等[6]将以阴性症状为主的精神分裂症患者，随机分为奥氮平合用氟西汀组32例和单用奥氮平组30例，两组均以PANSS减分情况评定疗效，TESS评定药物不良反应，共观察8周。结果显示：①奥氮平合用氟西汀组与单用奥氮平组治疗精神分裂症的有效率为90.63%和73.33%(P＞ 0.05)，显效率为75.00%和40.00%(P＜ 0.01)。②PANSS总分减分及PANSS阴性因子分减分在第2、4、8周末奥氮平合用氟西汀组均优于单用奥氮平组 (P＜0.05或0.01)。③两组药物的不良反应少，奥氮平合用氟西汀组的体重增加明显低于单用奥氮平组(P＜0.05)。作者认为，奥氮平联合氟西汀治疗能明显改善精神分裂症的阴性症状,且安全性好。

王氏等[7]将74例难治性抑郁症患者随机分为2组，研究组在氟西汀(20 mg/d)治疗的同时合并应用奥氮平(5～10 mg/d)，对照组仅用氟西汀(20 mg/d)治疗，两组作4周的持续治疗观察，于入组前及入组后第1、2、4周末分别用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)及TESS进行评定。结果两组在治疗后第2、4周末，HAMD、HAMA总分及减分率的差异有统计学意义，两组间有效率的差异也有统计学意义。研究组和对照组分别有48.5%和38.9%出现不良反应，差异无统计学意义。结论为小剂量奥氮平在难治性抑郁症的治疗中有增效作用，优于单用氟西汀，且安全性较好，在临床上可以作为治疗难治性抑郁症的一个备选方案。李鹤展等[8]采用双盲对照研究，将52例诊断为难治性抑郁症的患者随机分为两组，一组采用氟西汀治疗，一组采用氟西汀合并奥氮平治疗，分别在治疗后第2、4、6、8 周末，评定 HAMD 和临床疗效总评量表(CGI)，同时采用Asberg抗抑郁剂副反应量表评定两组的药物副反应。结果显示氟西汀联合奥氮平治疗难治性抑郁症的疗效要明显优于单一应用氟西汀治疗(P＜0.05)，药物副反应两组间无明显差异(P＞0.05)。作者认为氟西汀联合奥氮平治疗难治性抑郁症的疗效要明显优于单一应用氟西汀治疗(P＜0.05)，药物副反应两组间无明显差异(P＞0.05)。

马氏等[9]将符合《中国精神障碍分类与诊断标准》（CCMD-3）的44例抑郁症患者随机分成两组，研究组给予氟西汀联合奥氮平治疗，对照组给予氟西汀单一治疗，氟西汀剂量20 mg/d，奥氮平25 mg/d，疗程6周。采用HAMD和TESS评定疗效及不良反应。经6周治疗后，研究组显效率为 86.4%，对照组为 59.1%，两组相比 ，差异有显著性 (P ＜ 0.05)，两组间HAMD减分率于第 2、4、6周末比较均有显著性差异(P＜0.05)，TESS各周差异无显著性(P＞0.05)，研究组治疗抑郁症的疗效优于对照组，副作用无增加。

3.2 联用帕罗西汀

刘氏等[10]将70例抑郁症患者随机分成帕罗西汀组(单用组)和帕罗西汀合用奥氮平组(合用组)。共观察8周，于治疗前，治疗后 1、2、4、6、8 周末采用 HAMD、TESS 评定疗效及副反应，并随访1年，观察其1年内的复发率。研究显示，帕罗西汀合用小剂量奥氮平治疗抑郁症起效快，克服了抗抑郁药本身起效慢的特点，可提高疗效，并能迅速改善睡眠障碍和焦虑/躯体化症状，对复发率无明显影响。刘氏等[11]的研究也说明帕罗西汀合用小剂量奥氮平治疗抑郁症起效快，可提高疗效，能迅速改善睡眠障碍和躯体化症状。不过，联用组体重增加、嗜睡、头晕明显高于单用组，差异有显著性。

3.3 联用西酞普兰

李玉焕等[12]将67例患者随机分为单用西酞普兰组和西酞普兰合并奥氮平组，进行3个月的治疗，采用HAMD、TESS和自编躯体症状调查表等进行测评。结果在抑郁症状缓解方面两组均显效；对于躯体症状的改善，合用组优于单用组，两组副作用均较小。结论西酞普兰合并奥氮平在治疗伴躯体障碍抑郁症方面效果优于单用西酞普兰。

3.4 联用舍曲林

余氏[13]将68例难治性抑郁症患者随机分为研究组(奥氮平+舍曲林，n=34)和对照组(单用舍曲林，n=34)，疗程8周。以HAMD及TESS分别在治疗前及治疗第1、2、4、6和8周末各评定1次，以生活质量综合问卷(GQOLI-74)在治疗前和治疗后8周末各评定一次生活质量。结果研究组于第1周末起效，对照组于第2周末起效，治疗后1、2、4、6周末HAMD评分差异有统计学意义 (P＜0.01)。两组间TESS评分差异无统计学意义(P＞0.05)。8周末，研究组除物质生活维度外，其他维度得分明显高于对照组，有显著性差异(P＜0.01)。结论奥氮平辅助治疗难治性抑郁症起效快，可增加疗效，优于单用舍曲林治疗，且明显改善患者的生活质量。

3.5 氟伏沙明

氟伏沙明是一种P450-1A2强抑制剂，可以显著地抑制奥氮平的代谢。王氏等[14]对12名男性健康志愿者，采用自身前后对照设计，两次服药间隔4周，口服单剂奥氮平10 mg；对照部分采用单剂量奥氮平，试验部分是在氟伏沙明连续9天服用过程中的第4天合用单剂量奥氮平。高效液相色谱电化学法测定奥氮平血浆浓度。结果显示，合用氟伏沙明后，奥氮平各时点的平均浓度增高；峰浓度由19.5 μg/L增至29.1 μg/L(1.52倍，P＜ 0.001)，消除半衰期由32.2 h延长为46.1 h(1.48倍，P＜ 0.01)，0～120 h药时曲线下面积增加；而达峰时间由3.8 h缩短为2.6 h（0.69倍，P＜ 0.01），系统清除率由16.4 L/h减至8.5 L/h（0.59倍，P＜ 0.001），表观分布容积由435.5 L降为299.2 L（0.70倍，P＜0.01）。结论为氟伏沙明能明显抑制奥氮平在体内的代谢。CYP1A2可能是催化奥氮平体内代谢的主要氧化酶之一。奥氮平与涉及CYP1A2的药物合用时应注意密切观察、趋利避害。

4 与其他抗精神病药的相互作用

4.1 联用五氟利多

俞氏等[15]对82例病人进行了随机临床疗效对照观察，分为奥氮平联用五氟利多（试验组）治疗与单用奥氮平（对照组）治疗两组，为期24周。结果显示，奥氮平联用五氟利多与单用奥氮平疗效相当，但试验组有节省治疗费用的明显优势，值得临床使用。

4.2 联用舒必利

邬氏等[16]对97例难治性精神分裂症患者随机分成3组，分别用舒必利、奥氮平、舒必利合并奥氮平治疗6个月，在治疗前及治疗后2、4、6个月用简明精神病量表（BPRS）、阴性症状量表（SANS）、CGI评定疗效。研究结果显示三种方法治疗难治性精神分裂症6个月后均有效，舒必利合并奥氮平较单一用药更有效，不良反应少。

4.3 联用利培酮

至今尚未见有关奥氮平与利培酮联用的随机研究报道，仅有Lerner等[17]的一项初步开放性病例系列研究。此研究包括5例住院患者，按DSM-Ⅳ标准[18]诊断为精神分裂症或分裂样情感性精神病。在联合用药之前所有患者均接受过2～4种典型抗精神病药物与非典型抗精神病药物（氯氮平）治疗，效果均不佳。接着以奥氮平或利培酮替换单独治疗，效果仍不好。研究中患者接受了奥氮平或利培酮交叉联合治疗，患者联合奥氮平服用剂量为10～15 mg/d，利培酮1～5 mg/d，研究期间进行了常规血象监测，并用BPRS评分对合用前及合用后疗效进行了评估，评定标准为：如果BPRS评分减少25%以上，患者临床症状为改善。结果所有患者的阳性症状及1例患者的阴性症状均得到改善。5例患者BPRS平均减少23.8分（30%），其中有2例症状改善明显（BPRS评分分别减少31%与38%），另3例临床症状改善（BPRS评分分别减少25%、27%与29%）。研究期间血常规未发生变化，也未见不良反应发生。这一初步研究结果支持奥氮平与利培酮联用。此研究缺陷在于入组人数太少，无对照组，因而影响了证据的可靠性。

5 与其他药物的相互作用

5.1 联用抗菌药物

奥氮平主要经CYP1A2酶代谢，抗菌药物环丙沙星抑制CYP1A2酶，从而抑制奥氮平代谢，增加奥氮平血浓度。尽管环丙沙星能减少奥氮平的剂量，节约奥氮平的费用，但长期用环丙沙星可引起二重感染，故不能长期联用。

5.2 与H2受体阻断剂

孙氏等[19]将68例首发精神分裂症患者随机分为研究组(35例)和对照组(33例)，在奥氮平单药治疗的基础上，研究组合并雷尼替丁，对照组合并安慰剂，疗程10周；于治疗前及治疗后 2、4、6、8、10周测定体重、体质量指数(BMI)、腰围、腰臀比等体质量指标；治疗前及治疗10周后测定空腹血糖,并评定PANSS及TESS。结果研究组和对照组之间治疗10周后BMI、腰围、腰臀比及体质量变化的差异有统计学意义(P＜0.05)，其中研究组治疗6～8周及8～10周期间体质量变化明显低于对照组(P＜0.01)；2组治疗后血糖均显著高于治疗前(P＜0.05)，但尚在正常范围；2组间PANSS减分率、TESS评分差异无统计学意义(P＞0.05)。结论初步结果提示，雷尼替丁可早期预防抗精神病药物奥氮平所致的体重增加，且不影响抗精神病治疗的疗效及耐受性。

5.3 联用苯二氮苫卓类

5.3.1联用氯硝西泮张氏[20]将65例精神分裂症急性期兴奋患者，随机分为口服奥氮平合并肌内注射氯硝西泮组34例和肌内注射氟哌啶醇31例治疗，疗程7天，以PANSS兴奋激越项目和TESS评定疗效和不良反应，结果显示奥氮平合并氯硝西泮可有效治疗精神分裂症急性期精神运动性兴奋，疗效与氟哌啶醇相当，不良反应明显少于氟哌啶醇。

5.3.2联用唑仑类三唑仑和咪达唑仑完全经CYP3A4酶代谢，阿普唑仑主要经CYP3A4酶代谢，奥氮平次要经CYP3A4酶代谢，联用时影响奥氮平的代谢，可能会加重过度镇静作用。

5.4 吸烟

奥氮平的代谢受肝药酶CYP450诱导剂的影响，特别是CYP1A2的活性，吸烟能诱导CYP1A2的活性，可增加奥氮平的清除率。非吸烟者与吸烟者相比，奥氮平的清除率下降33%，消除相末端半衰期延长21%。

5.5 酒精

奥氮平经过 CYP1A2、2D6、3A4、2C19、2C9 酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，唯独不经CYP2E1酶代谢，酒精仅诱导肝脏CYP2E1酶，故不影响奥氮平血浓度。

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