限定日剂量在药物利用研究中的应用

李艳 丁庆明

（1贵阳中医学院第一附属医院药剂科，贵州 贵阳 550001；2中日友好医院药学部，北京 100029）

世界卫生组织（WHO）推荐在药物利用研究中使用解剖－治疗－化学的药物分类体系（The Anatomical Therapeutic Chemical classification system，ATC分类体系）和限定日剂量（Defined Daily Dose，DDD）这个度量单位[1]。限定日剂量是药物利用研究中最常用的度量单位，结合药品消耗量数据可以计算用药频度（DDDs）等治疗学指标，配合药物的经济学指标能更准确地描述药物的使用情况。

1 DDD的起源和定义

上世纪60年代，国际上开始关注药物利用研究，为了能考量不同地区的药物使用情况，统一的药物分类体系和计量单位是非常重要的。1969年，在奥斯陆召开了一次由WHO欧洲地区办公室组织的研讨会，会上达成初步共识，应针对药物消费研究制定一个国际的药物分类体系，会上决定采用当时已经成形的ATC分类体系，同时引入DDD这个技术度量单位。此后经过多次完善，终于形成了现在我们所熟知的ATC/DDD体系，在1996年ATC/DDD体系正式被WHO认可为国际间药物利用研究标准，现在由WHO的Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology和下属的国际工作组（The International Working Group for Drug Statistics Methodology）负责制定和推广ATC/DDD体系。

DDD的定义为用于主要治疗目的的成人的每日平均维持剂量。DDD不是实际给药剂量，而仅是一个度量用药量的技术测量单位，以DDD作为测量单位，较以往单纯的药品金额和消耗量更合理，不会受到药品销售价格、包装剂量以及各种药物每日剂量不同的影响，解决了因为不同药物一次用量不同、一日用药次数不同而无法比较的问题，可以较好地反映出药物的DDDs。

2 相关概念和计算公式

2.1 药品总剂量，是指对同一品种、不同规格、不同厂家药品分别计算其总剂量，最后求和得到该品种药品消费的总剂量。

2.2 DDDs：用药频度。DDDs=销售总量／DDD值。DDDs可反映不同年度的用药动态和用药结构，DDDs越大，说明该药的使用频率越高、用药强度大、临床对该药的选择倾向性大。另外，同类药物的DDDs相加，可以比较不同类药物的用药频度以及不同阶段药物使用频度，使得地区、国家以及不同阶段的药物利用数据具有可比性，便于长期的药物利用监测。还可以监测一年中不同季节的用药频度的变化。

2.3 DDDc（defined daily dose consumption）：限定日费用。DDDc＝销售总金额（元）／DDDs。DDDc是根据实际费用和DDDs计算出的理论上的日均费用，值越大，表明药物的日花费越高；相同适应证和疗效的两种药物在DDDc上的差异反映了经济性的优劣。

2.4 DUI(drug utilization index)：药物利用指数。DUI=DDDs/实际用药天数，若DUI大于1.0，说明实际剂量高于DDD，有超剂量用药情况。DUI可作为判别临床用药是否合理的标准。

3 如何确定DDD

3.1 DDD值对应的是药物的唯一ATC编码和给药途径（给药途径不同时，ATC编码可以不同）；对于以下的情况，ATC/DDD工作组不赋予DDD值：没有上市销售的药品、仅用于罕见疾病同时剂量个体差异大的药品、外用药、血清、疫苗、抗肿瘤药物、变应原提取物、全身或局部麻醉药、造影剂。

3.2 成分单一的药品的DDD值确定原则：

①确定的该药主要适应证（对应在ATC代码上）成人日均维持剂量，当剂量需要根据体重来计算时，DDD值对应的是70 kg体重的换算值；DDD值没有儿童值，即使计算的药物实际是用于儿童的剂型（如对乙酰氨基酚混悬液）时，DDD值也是使用成人的值。

②DDD体现的是维持剂量而不是初始剂量，如果说明书中对药物维持剂量的描述比较模糊，则应根据大多数情况下的治疗剂量来确定DDD值，如说明书规定“在患者能耐受的情况下，逐渐增加剂量至大剂量”，应将该大剂量作为DDD值；而规定是“初始剂量不能起效后应考虑增加剂量”的，则应将初始剂量定为DDD值。

③通常指治疗剂量，如果药物主要用于预防目的（如抗疟药），DDD为预防剂量；

④根据药物的纯品计算DDD值，不提供不同盐类制剂的DDD值；

⑤有结构异构体的药物，会在ATC代码上有所体现，因此结构异构体间的DDD值不尽相同；

⑥考虑到前体药物没有单独的ATC代码，因此也不赋予单独的DDD值；

⑦一个药物可能有多种给药途径，当不同给药途径的生物利用度差异较大时，会有不同的DDD值，如果不同给药途径的适应证不同时，也可能有不同的DDD值；对于某种给药途径实际应用非常少，即使它与主要给药途径的生物利用度差异明显，也可能就不再单独指定了，而只使用同一个DDD值。

⑧肠外给药的不同途径（如静脉和肌注）产品具有相同的DDD值。

3.3 DDD值更像是一种折中方案，相同药物在不同国家的给药剂量不尽相同，在制定DDD值时需要权衡各方的常用剂量。由于DDD值可能是两个或多个常用剂量的平均值，因此数值与常见的处方剂量常常不同。

3.4 复方制剂DDD值的表示法

复方制剂产品的DDD值表示为复方制剂的计量单位，而不是剂量。截至2009年12月17日，在ATC/DDD网站上公布复方制剂产品ATC/DDD清单上共有103种复方制剂产品，如Avandamet（文达敏，二甲双胍和罗格列酮的复方制剂），有7种不同配比片剂（每片含二甲双胍0.5 g或1 g，含罗格列酮 1 mg、2 mg、2.5 mg、4 mg 和 5 mg），对应的ATC代码只有一个，为A10BD03，对应的DDD均为2个剂量单位（即2片），尽管在不同的国家上市的文达敏的复方配比可能不同，但DDD是相同的（每日2片），因此换算后的DDDs具有可比性。

4 如何获知具体药物的DDD值

4.1 通过网址http://www.whocc.no/atc_ddd_index/，可以查询DDD值，一是按照ATC代码查询，二是按照药品名称（Name）查询，药品名称通常是国际标准化名称（INN），不能用商品名进行查询。

4.2 购买ATC/DDD的出版物，有电子版和纸质版两种，电子版售价为200欧元，纸质版分为使用指南和ATC/DDD索引两本，单独购买每本50欧元。

5 DDD的重新评估和调整

5.1 药物的常规剂量和主要适应证可能发生变化，对DDD进行持续的评估和调整是非常重要的，工作组在必要时会对药物的DDD进行调整；但考虑到太频繁、太大幅度的调整会对长期的用药利用研究统计结果产生影响，因此除非必需，一般很少调整DDD，即使调整，调整的幅度也应尽可能小。

5.2 首次评估周期：DDD的评估周期为3年，即当药物首次进入ATC/DDD目录后的第3年的上半年开始，工作组会对该药物的DDD值进行评估，评估内容包括：①记录不同国家的用药目录上收载的推荐剂量，同时还可能纳入发表在工具书和专业杂志上的推荐剂量；②从一些国家获得的不同的实际处方日剂量（Prescribed Daily Doses，PDD)数据，有研究表明PDD对于评估现有DDD是非常重要的，通常药品上市3年后的PDD比上市之初的数据更有价值；③确认药物现在的主要适应证和用途，明确现有适应证是否与3年前有所不同；④确认先前已经获得工作组确定的DDD值；⑤提交对原有DDD值有异议的商榷点（在评价复方药物时，需要特别关注各组分的DDD值的变化）。

5.3 再次评估：除非工作组计划开展全部药物的DDD评估，一般而言在完成首次DDD评估后，下一次评估周期至少是5年。工作组会持续关注用户提出的DDD更正提议，但在下次评估之前仍会执行原有的DDD值。

5.4 所需资料：修订DDD时所需的资料与首次确定DDD时相同。ATC/DDD体系的一个重要原则是保证药物利用研究时的数据库稳定性，因此，在需要对DDD进行修改时，应基于以下的讨论：①由于主要适应证（用途）的变化，药物常用平均剂量发生了变化。②常规剂量发生了较大的变动（变动幅度超过50%）。这种变动需要获得来自包括发展中国家的多个国家的详细市场数据支持。但对于首次评估而言，即使是常规剂量的轻微变化也应加以考虑，并对DDD进行修改。

6 ATC编码的调整

6.1 调整原因：考虑到老药淘汰和新药上市，以及适应证的调整和扩大，需要对ATC编码进行常规更新。

6.2 调整原则：尽可能减少ATC编码变动造成的影响，应本着调整幅度尽可能小的原则。调整具体项目前，应权衡编码使用者的困难和受益。

6.3 调整时机：当一个药物的主要用途发生明显变化，而且需要定义（建立）一个新的分类组以容纳同类的新药，或者分类组的调整能更好地代表该组药物的特性时，就应该考虑调整ATC编码了。

6.4 ATC代码更改后，需要对DDD进行相应的再评估。

7 DDD的局限性

7.1 DDD不是给药剂量，而是技术性测量单位，确定DDD的依据是为达到主要治疗目的的成人平均日剂量，实际治疗过程中由于个体差异（年龄、体重、肝肾功能等）以及药物代谢动力学的不同，实际日剂量通常与DDD值有差别，应用DDD进行的药物消耗调查只能显示一个较粗略的消耗情况，并不是确切、真实的用药频度，有时为了更精确地描述药物的使用合理性，需要通过真实的处方剂量和个体化剂量进行深入研究，而不是笼统地使用DDD方法。

7.2 DDD只是药物利用研究中用于比较不同研究结果的技术测量单位，而不是推荐给临床的实用剂量，不同国家或地区的DDD值可能有所差异。

7.3 相同适应证的药物间的DDD值的对比不能反映两者等效剂量的换算。

7.4 DDD只考虑了主要适应证的用药剂量，未能包括病程的不同时期的用药剂量，当剂量变异大时，或一种药物可用于一种以上适应证，或者联合用药情况，以及患者依从性差异大时，利用DDD值进行分析要注意偏差的分析。

7.5 即使有些药物仅用于儿童，国际工作组也认为无法对儿童的用药指定DDD值，也无法利用DDD方法进行儿童药物利用评估，应特别注意的是从粗略的药品消耗量无法对儿童用药合理性进行评价。

8 总结

近些年，国内开展的药物利用研究的报道很多，但有关ATC/DDD体系的知识，特别是应用原理的介绍很少，许多研究者开展药物利用研究的数据仅仅来自研究者所在的医疗机构，如果选择WHO指定的DDD值来计算本机构的DDDs，可能造成很大的偏差，实际上利用医疗机构内的常规使用剂量进行计算的结果会更客观；另外一种“潮流”是将《中华人民共和国药典》和《新编药物学》等参考书中的推荐剂量误读、刻意指派为DDD[2]，实际DDD的概念来自WHO的药物利用研究指南，笔者认为国内的研究中使用处方日均剂量（Prescribed Daily Doses，PDDs）[3]来表述相应的含义更恰当。

[1]WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.Guidelines for ATC classification and DDD assignment[M].13th ed.Norway:Norwegian Inst Publ Hlth,2009.

[2]邹豪，邵元福，朱才娟，等.医院药品DDD数排序分析的原理及应用[J].中国药房,1996,7(5):215-217.

[3]WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.Application for DDD alterations [EB/OL]. [2009-11-18].http://www.whocc.no/ddd/application_for_ddd_alterations/.html.