利奈唑胺治疗危重患者革兰阳性球菌的疗效和安全性

陈金龙 张民伟 陈福真

(厦门大学附属第一医院重症治疗科,*肝胆外科,福建 厦门 361000)

近年来,各种耐药的革兰阳性球菌,如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌、肠球菌等的感染率逐渐升高,给临床治疗工作带来困难,利奈唑胺是第1个批准应用于临床的噁唑烷酮类抗生素,其有与其他抗生素不同的作用机制,对大多数的革兰阳性菌有较好的抗菌作用。已有研究显示其治疗儿科、呼吸科、血液科等科室患者相关感染有较好的疗效和安全性,但对其治疗危重患者的安全性和疗效,国内无较多报告。

1 资料与方法

2009年1月—2010年3月我科用利奈唑胺治疗有细菌学检查结果提示或者临床考虑存在多重耐药的革兰阳性球菌感染患者及用万古霉素或替考拉宁效果不佳的患者26例,其中男性17例,女性9例;年龄31～89岁,平均年龄69岁。收集每例患者的基本临床资料,如其基础病、易感因素、细菌检查结果和各种相关的辅助科室检查结果。

应用利奈唑胺1200 mg◦d-1,静脉滴注,连续应用7 d到达临床治愈,或者细菌学培养连续2次未培养出相关细菌为治愈。患者的危重程度采用APCHEⅡ评分评估,观察记录用药过程中出现的不良反应,按照与用药是否相关,按肯定相关、很可能相关、可能相关、可能无关、无关进行评价,以前三者计算不良反应发生率。

疗效判断按卫生部药政局1998年颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》,抗菌药物临床疗效分级为：痊愈、显效、进步和无效4级。细菌学疗效按细菌清除(治疗后无致病菌生长)、未清除(治疗后原致病菌仍存在)来评定。

采用SPSS 10.0软件进行统计学分析。

2 结 果

2.1 患者基本情况 APACHE-II评分平均为19分(8～52分),其中出现严重脓毒症和感染性休克患者占80%,住院天数平均为40 d(9～94 d)。患者基础病情况如下：糖尿病7例,心功能不全2例,慢性肝硬化2例,慢性肾功能不全1例,慢性阻塞性肺病3例,重症胰腺炎2例,风湿性关节炎1例,感染性心内膜炎1例,糖尿病足坏疽1例,心肺复苏术2例,重度颅脑损伤1例,全身多发性骨折1例,急性肾功能不全2例。患者中80.7%使用呼吸机,88.4%留置尿管,92.3%留置中心静脉导管,11%用免疫抑制剂。

感染部位：肺部 16例,尿路 1例,血液 4例,皮肤5例,心瓣膜3例。其中有2例烧伤患者同时存在肺部和皮肤感染,1例糖尿病患者同时存在肺部和足坏疽处感染。

2.2 细菌培养和药敏 MRSA 15例,表皮葡萄球菌5例,肠球菌3例,溶血葡萄球菌 2例,肺炎链球菌1例,均对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺敏感。对喹诺酮类、苯唑西林、大环内酯类、利福平耐药。

2.3 治疗效果 临床治愈15例,显效4例,进步3例,无效4例,其中有1例患者入院后48 h因多器官功能衰竭死亡。总有效率为73.07%,细菌清除率为81.4%

2.4 不良反应 血肌酐上升1例,停药后血肌酐逐渐恢复正常。有1例患者治疗前血肌酐149 μ mol/L,用药后患者血肌酐逐渐下降至恢复正常。血小板下降1例,停药后血小板计数逐渐稳定,未再出现下降。发生胃肠道反应2例,表现为恶心,予对症处理后症状消失。不良反应总发生率为15.38%。

3 讨 论

危重患者常合并有多种器官功能损害,全身免疫功能紊乱,侵入性操作多,正常生理结构破坏,多重耐药菌、广谱耐药菌感染的发生率高。近几年来,各种大规模临床试验显示,其革兰阳性球菌感染率逐年升高,MRSA感染所占的比例明显增大,并出现了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌。如何控制日益严重的细菌感染,是许多从事重症医学治疗工作的医务人员面临的新课题。

利奈唑胺是第一个由美国食品和药物管理局(FDA)于2000年批准临床应用的噁唑脘类药物,利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,作用于细菌50S核糖体亚单位,抑制mRNA与核糖体连接,阻止70S起始复合物的形成,从而抑制了细菌蛋白质的合成而发挥抗菌作用。利奈唑胺的作用部位和方式与其他抗生素不同,目前尚未发现其与其他药物有交叉耐药现象,对绝大多数的革兰阳性球菌抗菌效果明显,其不经过P450酶代谢,对P450同工酶1A2、2C9 、2D6 、2E1 及 3A4 均无抑制作用 ,药物间相互作用的发生率极低,且经肝、肾双通道排泄,在肾功能不全及老年人中应用无需调整剂量。Jones等[1]分析来自16个国家的4216株革兰阳性球菌对不同抗菌药物的药敏情况,发现利奈唑胺可对99%～100%的菌株产生抑制作用,而且其抗菌活性近似万古霉素。郑建铭等[2]总结了利奈唑胺抗阳性球菌的治疗作用,提示其治疗感染性心内膜炎、骨和关节感染、肺炎、败血症或皮肤软组织感染均有较良好的疗效。Wunderink等[3]分析了院内感染MRSA肺炎患者,发现利奈唑胺与万古霉素的临床治愈率分别为59%和35.5%(P＜0.01)和患者存活率分别为85%和67%(P=0.05),认为与利奈唑胺疗效好与其有更好的组织穿透性和肺组织内更高的药物浓度的有关。本研究结果显示在治疗重症患者的革兰阳性球菌感染中,利奈唑胺总的有效率达到73.07%,细菌清除率达到81.4%,提示其治疗重症患者的革兰阳性球菌感染有较优的疗效,可应用于重症患者革兰阳性球菌感染治疗。

感染的老年重症患者较易出现肝、肾功能损害。因利奈唑胺的药代动力学特点,其在老年和合并有肝肾功能不全的患者,常不需调整剂量。利奈唑胺引起的不良反应,文献报道不一,有报告用利奈唑胺治疗2046例患者,常见不良反应是腹泻(4.3%)、恶心(3.4%)和头痛(2.2%),常为一过性。但Bishop等研究发现,利奈唑胺的不良反应发生率达到64%(28/44),其中血小板减少 29.5%、贫血15.9%、胃肠道反应27.3%、周围神经病变2.3%、血清素综合征2.3%。此外还发现有5-羟色胺综合征、乳酸性酸中毒、视力损害(如视敏度改变、色觉改变、视力模糊或视野缺损等)。在本研究中,出现血小板下降 1例,胃肠道反应2例,腹泻1例,停药后症状消失,并未出现骨髓抑制、肌酐上升等不良反应,还观察到有1例患者在用利奈唑胺控制感染后,原先升高的肌酐逐渐下降恢复至正常。本研究中并未发现患者有严重不良反应,考虑可能与用药时间短,病例数较少等因素有关。

总之,利奈唑胺治疗重症患者革兰阳性球菌感染的疗效确切,引起的不良反应较少,但是现已出现了对其耐药的细菌,如何应用好利奈唑胺仍是以后面对的临床课题之一。

1 Jones RN,Fritsche T R,Sader HS,et al.Zyvox Annual Appraisal of Potency and Spectrum Program Results for 2006：an activity and spectrum analysis of linezolid using clinical isolates from 16 countries[J].Diagn Microbiol Infect Dis,2007,59(2)：199.

2 郑建铭,张永信.利奈唑胺治疗革兰阳性球菌感染的定位[J].国外医药：抗生素分册,2008,29(5)：201-205.

3 Wunderink RG,Rello J,Cammarata SK,et al.Linezolid vs vancomycin：Analy sis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia[J].Chest,2003,124(5)：1789-1797.