噻唑烷二酮类药物的心肌保护作用

张炙萍 综述,王 蓉,盛树力 审校

噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZDs)药物包括罗格列酮(rosiglitazone,RSG)、比格列酮(pioglitazone,PIO)、曲格列酮(troglitazone,T RO),T RO上市后因为严重的肝脏毒性已退出市场。它们属于胰岛素增敏剂,通过增加脂肪、骨骼肌、肝脏组织的胰岛素敏感性降低胰岛素抵抗,改善2型糖尿病患者的血糖和血脂异常[1～3]。其抗糖尿病作用是通过结合并激活过氧化物酶体增殖激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)介导的,PPAR-γ属于核受体超家族的转录因子,主要在脂肪组织表达[4],在其他组织也观察到低水平PPAR-γ受体mRNA的存在[5]。研究发现,此类药物对心血管系统也有改善作用,可改善心肌代谢,预防心肌肥大,改善心肌缺血/再灌注损伤。本文从以上三个方面阐述TZDs类的心肌保护作用,并探讨可能的机制。

1 TZDs类可改善心肌代谢

健康个体的心肌在空腹时以游离脂肪酸(free fatty acid,FFAs)作为主要能源,饱食状态下以葡萄糖为主要能源[6];在糖尿病和胰岛素抵抗状态下,心肌消耗过量的FFAs而降低了葡萄糖和乳酸的代谢[7～9]。FFAs氧化增加导致甘油三酯及FFAs氧化中间产物ceramides生成增加[9～11],这些产物对心肌不利,增加活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成,上调诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)活性和凋亡增强。

为了增加心肌葡萄糖的摄取,必须增强葡萄糖的跨膜转运,因为此环节为葡萄糖利用的限速步骤。而葡萄糖转运能力与葡萄糖转运子(glucose transporter,GluT)尤其是GluT4的蛋白含量相关。最初发现,TZDs类可以影响葡萄糖转运子在脂肪和骨骼肌的表达和功能[12,13]。而它们对心肌也有类似的作用,例如Sidell等[14]研究发现,Zucker肥胖大鼠心肌GluT4蛋白表达下降,胰岛素刺激的心肌葡萄糖摄取受损,RSG治疗使GluT4增加,心肌葡萄糖摄取恢复正常。在体外,用T RO与大鼠心肌细胞共培养20 h,可使GluT4蛋白表达增加[15];RSG干预也可使链尿佐菌素(streptozotocin)诱导的2型糖尿病大鼠心肌GluT4表达增加[16]。临床研究发现,RSG治疗可以改善2型糖尿病合并冠心病患者的胰岛素敏感性和心肌缺血区和非缺血区的葡萄糖摄取[17]。

以上结果说明,TZDs可通过改善心肌葡萄糖代谢,易化葡萄糖的贮备及利用。而此种保护作用的具体机制并不清楚,可能与血浆FFAs活性受到抑制有关。在胰岛素抵抗状态下,高浓度的FFAs激活蛋白激酶C的活性,后者可抑制PI3K通路,从而造成GluT4转位的下降[18,19]。TZDs治疗可降低血浆FFAs水平,改善骨骼肌的胰岛素敏感性,其对心肌可能也有类似作用。

2 TZDs类可预防心肌肥大

临床研究发现,心肌肥大不但是心衰前心肌的一种代偿状态,更是很多疾病如心肌缺血、心律不齐和猝死的独立危险因素。因此,控制心肌肥大的进展尤为重要。研究发现,TZDs作用于培养的心肌细胞可抑制血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ)诱导的α-肌动蛋白(α-actin)和心钠肽(atrial natriuretic peptide)基因表达上调及细胞表面积增加[20];Ye等[21]研究发现,PIO可减少肥大心肌细胞的表面积,抑制3H-亮氨酸进入细胞,使细胞内蛋白合成速率下降,上调PPAR-γmRNA的表达,使炎性因子白细胞介素(IL)-1β和IL-6 mRNA表达减少。

以上结果说明,PPAR-γ通路参与了心肌肥大的抑制,可能与PPAR-γ的激活及随后的抗炎效应相关。一系列的转录因子也参与了此过程,如激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)、信号转导及转录活化因子(signal transducers and activators of transcription,STAT s)等。AP-1可激活很多基因,如心肌肥大特征性基因心钠肽和内皮素-1(endothelin-1,ET-1),后者在体外可诱导心肌肥大[22,23]。STATs在细胞因子信号通路中发挥重要作用[24],有报道STAT3在心肌细胞中激活并通过一种信号转导蛋白gp130介导了心肌肥大[25]。而PPAR-γ激动剂可通过干扰AP-1、STAT信号通路下调单核细胞的炎症反应[26],通过抑制AP-1信号通路抑制人类血管内皮细胞ET-1的产生[27]。因此TZDs可能通过抑制多种转录因子如AP-1、STAT3活性抑制心肌肥大的进展。

3 TZDs类可改善心肌缺血/再灌注损伤

心肌缺血/再灌注损伤是指在短时间心肌血供中断,一定时间内恢复血供,原缺血心肌发生较血供恢复前更严重的损伤[28]。随着心脏移植、体外循环、冠脉搭桥以及血管造影介入治疗的发展,为了防治心肌缺血/再灌注损伤,学者们进行了多方面的研究,尤以预处理为热点,预处理包括缺血预处理和药物预处理,由于缺血预处理本身也是一种损伤性因素,因此应用药物预处理防治缺血/再灌注损伤具有更好的发展前景。

Yue等[29]研究发现,在缺血前给予Zucker肥胖大鼠口服RSG,不但降低血糖、甘油三酯及FFAs的水平,还能增加心肌葡萄糖的氧化;RSG治疗使大鼠心肌细胞凋亡的数量及心肌梗死面积减少58%和46%,心肌收缩功能障碍改善。以上作用可能(1)与TZDs的胰岛素增敏作用相关。因为RSG治疗使心肌蛋白激酶AKT磷酸化及AKT激酶的活性增强,用wortmannin(PI3K抑制剂)阻断治疗组大鼠的胰岛素-AKT信号通路,导致RSG的心肌保护作用降低。(2)与血管紧张素(angiotensin,AT)受体有关。研究发现与正常对照组相比,RSG治疗组大鼠心肌AT1受体表达减少,而AT2受体表达显著升高,并且伴随着p42/44 MAPK的抑制[30]。以前的研究显示AT1受体在缺血/再灌注时过表达[31],而AT1受体拮抗剂对于缺血/再灌注心肌具有保护作用[32],此种作用部分是通过上调AT2受体的表达实现的[33],AT2受体又可以激活蛋白酪氨酸激酶,使p42/44 MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基去磷酸化[34]。p42/44 MAPK活性的抑制可能拮抗缺血/再灌注过程中血管紧张素及AT1受体激活的心肌损伤作用。RSG介导的AT2受体上调及AT1受体下调的机制不清,可能与降低缺血/再灌注过程中自由基的生成相关。(3)可能与一氧化氮(nitric oxide,NO)有关。Gonon等[35]研究发现,与野生型小鼠心脏相比,RSG干预可增强左室功能的恢复,增加缺血后冠状动脉的血流。RSG干预组内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表达量未受影响,但磷酸化-eNOS显著增加,且使用 L-NNA(NOS的抑制剂)可显著减弱RSG的心肌保护作用。eNOS在心血管系统中主要分布在内皮细胞和心肌细胞中,其表达水平的高低影响着血管内皮NO的产生,NO是一种内皮源性的舒张因子,具有引起心脏血管平滑肌松弛的生理效应,导致供应心肌的血管扩张,增加心肌组织中的血液灌注量。Jones等[36]的研究显示,eNOS转基因大鼠缺血/再灌注损伤后心肌损伤的程度较非eNOS转基因大鼠轻,由此推测eNOS对心肌缺血/再灌注损伤具有保护作用。(4)与抑制细胞凋亡及基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)的表达相关。研究发现,心肌缺血/再灌注过程中有不同程度的细胞凋亡现象,MMP-2因可分解细胞基底膜和细胞外基质的骨架成分,主要在癌症转移过程中发挥重要作用。Cao等[37]采用原位末端标记和琼脂糖凝胶电泳证实,缺血再灌注大鼠的心肌有典型的凋亡形态学改变和DNA梯状电泳变,即再灌注损伤可导致心肌细胞凋亡。PIO治疗组大鼠心肌细胞凋亡显著减少,Bcl-2表达增加,Bax和Caspase-3表达减少,除此之外,PIO以剂量依赖方式增加PPAR-γmRNA和蛋白表达,减少MMP-2的表达。

另外,在TZDs的注册临床试验和临床应用中,人们观察到接受TZDs与其他降糖药物联合治疗的糖尿病患者中,踝部水肿和充血性心衰的发生率增加[38],可能与TZDs的血管舒张和水钠潴留作用有关。由此临床医生对TZDs使用的心脏安全性提出质疑。然而心衰的原因主要是TZDs引起的水钠潴留所致的血容量增加,而不是 TZDs对心肌的毒性作用。临床试验的数据显示,使用TZDs的糖尿病患者充血性心衰的发生率较低(＜1%),且往往发生在TZDs尤其是RSG与胰岛素联合使用的情况下,此人群由于病程长、并发症多,患者本身心血管事件的发生率比一般糖尿病人群高,况且目前的研究无法证明TZDs的使用与充血性心衰存在直接关系。而且,TZDs对心血管系统具有多种有益作用[39],包括降低血压、纠正血脂异常、改善内皮结构和功能、对抗炎症、减少氧化应激等。如PIO可减少心血管事件的发生,虽然增加发生充血性心衰的危险度,但不提高死亡率[40]。本室的研究也发现RSG可以改善 2型糖尿病大鼠心肌的胰岛素信号转导异常。

综上所述,TZDs药物在心肌肥大、心肌缺血/再灌注损伤、心肌代谢等方面在心血管系统发挥一定的作用。这些作用虽然在2型糖尿病患者身上未被完全证实,但其对心肌的保护作用,无疑对于2型糖尿病合并冠心病或高血压患者是有益的,可减少心血管并发症的发生,提高生存率。相关的临床研究正在进行中,其结果将有助于我们更好地理解TZDs类药物对心脏的更多作用。

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