心血管疾病与糖调节异常(7)应关注糖尿病患者血压及血脂的调整(续 6)

孙宁玲

心血管疾病与糖调节异常(7)应关注糖尿病患者血压及血脂的调整(续 6)

孙宁玲＊

糖尿病是冠心病的等危症,糖尿病合并高血压及血脂异常后,致残及致死的风险会明显增加。因此有效的控制血压和调节血脂,综合危险因素的全面干预已作为糖尿病患者中的重要治疗策略。本文通过分析血糖、血压、血脂所据有的共同致动脉硬化的病理生理基础、目前学界对糖尿病患者的目标血压疑虑和争议及对糖尿病患者血脂控制的思考,阐明正确的理解糖尿病患者的降压和调脂,有效地把握治疗力度,将有利于对糖尿病长期治疗的预后。

糖尿病;高血压;血脂

糖尿病是冠心病的等危症,糖尿病合并高血压及血脂异常后,致残及致死的风险会明显增加。因此有效的控制血压和调节血脂,综合危险因素的全面干预已作为糖尿病患者中的重要治疗策略。中国高血压防治指南[1]及糖尿病指南[2]均明确指出,糖尿病患者的目标血压为 ＜130/80mmHg(1mmHg=0.133 kPa),而血脂调整应以他汀类降脂药物为主要药物选择,降脂的目标为：糖尿病伴心血管病患者为极高危状态。对此类患者不论基线低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平如何,均提倡采用他汀类治疗,将 LDL-C降至 2.07 mmol/L(80mg/dl)以下或较基线状态降低 30%～40%[3]。为了使糖尿病患者达到这一血压、血糖及血脂的目标水平,糖尿病患者应当采用合理的降压、调脂,包括非药物治疗与药物治疗。长期对多重综合危险因素达标治疗能否获益,人们一直在关注。近 10年糖尿病的临床试验不断推出,但在实践中仍未寻找出特定的规律。因此关注糖尿病患者血压和血脂的调整仍是糖尿病患者治疗不变的主题。

1 糖尿病早期血管损伤的病理生理学基础

血糖、血压、血脂有共同的致动脉硬化的病理生理基础,已作为心脑血管事件重要的危险因素。糖尿病早期血管损伤的病理生理学基础又是什么?糖代谢到糖调节异常(IGR)包括糖耐量减低(IGT)和空腹血糖受损(IFG)两种情况,其中 IGT人群有更多的胰岛素抵抗,容易发展成糖尿病,而心血管疾病的风险明显增高。餐后血糖升高对终末器官的损害主要表现在：餐后急性高峰引起甲基-己二醛等糖化产物的增多,引起急性毒性反应,糖基化产物沉积于终末器官,引起大血管、微血管和神经并发症。血糖浓度越高,与组织器官内的葡萄糖浓度差越大,对组织的损害越严重,最终形成动脉粥样硬化。高血压有更多脑卒中发生的风险,高血脂有更多心血管疾病风险,两者都常见于大血管病变,而血糖异常可以出现双重血管(微血管和大血管)病变。而重要环节都是内皮功能紊乱及胰岛素抵抗。目前的研究发现餐后高脂血症常见于 2型糖尿病,是促进动脉硬化形成的因素。皮下注射赖脯胰岛素可减轻餐后高脂血症,降低餐后血浆甘油三脂(TG)曲线下面积,改善内皮细胞功能,使血流介导的血管舒张反应增强。在胰岛素抵抗和糖尿病患者中阻滞内皮素 A受体 BQ123,可以改善内皮功能,增加一氧化氮(NO)的生成,改变血管张力。血浆内皮素 1水平增高见于糖尿病、高血压、血脂紊乱,是与脑血管疾病并存。而因此,关注这些危险因素及疾病有利于心脑血管疾病预后的判断。

2 糖尿病患者的目标血压疑虑和争议

流行病学研究结果显示,从正常糖代谢到糖调节异常再到糖尿病,心血管疾病的风险逐渐加强。鉴于糖尿病患者最终可因动脉硬化的进展导致大血管病变明显的增加心脑血管事件,因此糖尿患者的强化控制血压已经成为共识。从 STENO-2的临床试验中[4-7]可以发现当对糖尿病患者通过强化管理使血压(＜130/80 mmHg)、血脂 (TC＜5.0 mmol/L,TG＜1.7mmol/L)、降糖(HBA1C＜6.5%)等多重危险因素强化治疗达标与一般常规治疗相比,干预 4年后微血管病变相对危险下降 50%,而且在以后的随访中保持。干预 8年后主要心血管事件相对危险下降 50%,而且在以后的随访中保持。随访 13年后死亡的相对危险下降50%。提示：多重危险因素的强化治疗可降低心血管终点事件。HOT-pendil[8]研究的糖尿病亚组也证实：高血压的糖尿病患者将舒张压降至 80 mmHg以下比控制到 90 mmHg以下主要心血管终点事件降低多50%。并揭示了糖尿病患者血压强化治疗的新篇章。

然而在公布的 2009年欧洲高血压指南的再评价中,展示了一组糖尿病患者血压控制目标的循证临床试验图示(图 1)。

图1 循证临床试验 1mmHg=0.133 kPa

图 1提示,在诸多的糖尿病高血压患者的临床降压中,血压控制的达标率(＜130/80mmHg)较少。说明糖尿病患者血压控制到目标血压(130/80mmHg以下)存在难度,同时可能需要更多药物联合治疗。从而为糖尿病患者血压控制的优化联合治疗提出思考。那么糖尿病患者血压是不是越低越好呢?

国际维拉帕米 SR/群多普利研究(International Verapamil SR Trandolapril Study,INVEST)中冠心病的糖尿病亚组分析,公布于 2010年美国 ACC年会,从再次分析中将冠心病的糖尿病患者分 3个血压控制组,强化降压组 SBP＜130mmHg,常规降压组 SBP≥130～＜140mmHg,血压未控制组 SBP≥140mmHg。研究结果提示：与血压未控制组比较强化降压或常规降压组均可以降低心血管的一级终点。但强化降压与常规降压比较却增加了全因死亡率(图 2)。从血压水平与事件的相关分析中看到,当收缩血压 ＜120 mmHg时全因死亡明显增加。提示,冠心病伴糖尿病患者的血压存在 J形曲线(图 3)。

图 2 国际维拉帕米 SR/群多普利研究(INVEST)

图 3 国际维拉帕米 SR/群多普利研究(INVEST)。1mmHg=0.133 kPa

另一个研究 ACCORD(the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)试验结果发表在 2010-03-14新英格兰医学杂志在线杂志上(New Engl JMed在线),ACCORD试验的总目标是：通过验证治疗 2-型糖尿病的三种补充的药物治疗策略,为降低 2-型糖尿病所带来的居高不下的主要心血管病发病和死亡提供更多的治疗选择。研究采用随机、多中心、双重 2×2析因设计,共纳入 10 251例 2-型糖尿病患者,分别分析糖尿病患者强化降压、强化降糖以及强化降脂的综合治疗的结果。ACCORD研究的降压分支中有 4 733例患者参加的 2×2析因试验,对具有心血管高危风险的2型糖尿病患者分别进入收缩压降至 ＜120mmHg(强化降压组),与收缩压 ＜140 mmHg(常规降压组)平均随访 4.7年。结果显示,强化降压组和常规降压组的主要终点事件发生率无显著差异(1.87%VS 2.09%,P=0.20),两组的全因死亡率分别为 1.28%和1.19%(P=0.55),差异无统计学意义,但预先确定的次要终点—卒中的发生率在强化降压组显著下降(0.32%VS 0.53%,P=0.01)。强化降压组不良反应的发生率(3.3%)显著高于常规降压组(1.3%),P＜0.001。由此得出：糖尿病患者血压可能存在 J形曲线,并不是越低越好。应当个体对待糖尿病患者的血压控制目标。

对此纽约韦尔康奈尔医学中心的 Samuel JMann博士在 heartwire上点评说：“尽管研究得出结论是一个阴性结果,但强化治疗组卒中风险减少了近 50%,那么 5年以后,将会有越来越多的卒中事件就被阻止了,这是真正意义上的减少。当我们把卒中、不断进展的视网膜病变和肾病加在一起——这些微血管并发症在黑人中很猖獗——我们没有办法忽略这些”。我国是个高脑卒中发生国家,对糖尿病患者的血压如能控制在较佳的水平,可能有利于脑卒中发生的下降。由ACCORD研究的降压分支得到的启示：糖尿病患者是个高风险疾病,不同糖尿病患者可能血压的目标有所不同。对有心脑血管疾病的高危糖尿病患者,这些患者伴有较重的动脉粥样硬化,过快、过低的血压下降,会产生重要器官灌注不良,而发生风险。而对早期糖尿病或无严重器官损害的糖尿病患者较低的血压控制可能有较好的预后。

3 糖尿病患者血脂控制的思考

糖尿病患者动脉结构和功能会发生异常,通常导致大、小动脉对于心脏射血所产生血流动力的缓冲、调节作用受损,导致动脉粥样硬化的发生、发展。他汀类降脂药物的调脂作用,即降低血总胆固醇、LDL-C及 TG,轻度升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),抑制动脉粥样硬化形成。同时他汀类降脂药物具有抑制炎症反应等作用,从而阻止动脉粥样硬化病变的发生、发展。

糖尿病患者的脂毒性可直接导致动脉硬化脂质谱发生异常(TG的增高、小而密的 LDL增加和 HDL-C的降低),因此在血糖控制相对稳定的时候,接受他汀降脂治疗可部分的延缓或减少糖尿病患者大血管病变的发生。从 STENO-2的研究中发现糖尿病患者在强化降血脂方面,使用更多的他汀类调脂药,也获得强化干预组临床终点事件降低的益处。从 CARDS研究中发现：阿托伐他汀使糖尿病的冠心病患者严重冠状动脉事件减少 37%、冠状血管重建术减少 31%、脑卒中减少 48%。但阿托伐他汀治疗组中严重心血管事件危险仍然较高,约为 25%,因此 CARDS试验中的患者为高危人群结果不能外推到一般 2型糖尿病患者人群[9]。贝特类降脂药物在糖尿病患者的价值到底有多大?近年一直存在争议。存在的主要思考主要为以下几点：①糖尿病患者虽然他汀类可降低高和低水平HDL-C受试者的冠心病(CHD)事件,但是 HDL-C基线水平低仍是接受他汀类治疗受试者 CHD事件的独立危险因素。②用他汀类治疗可降低所有人群的冠状动脉风险,但不能进一步消除与低 HDL-C或 2型糖尿病及代谢综合征的与其特征相关的风险。③在用他汀类治疗的 2型糖尿病患者中,仍残留有心血管危险。④虽然目前强化调脂治疗在心血管预防有一定程度上获益,但是强化降脂对病死率、非心脏性死亡的影响以及不良反应发生率增高。

美国糖尿病学会(ADA)2005糖尿病患者血脂异常的血脂药物的最佳选择方案[10]：生活干预和血糖控制仍然是治疗的重要组成。降低 LDL-C首选他汀类,降低 TG、升高 HDL-C首选贝特类或烟酸。中国成人血脂异常防治指南[3]指出：降脂要注重多种危险因素,对血脂指标的关注要全面,对 LDL-C的关注程度超过其他血脂参数。TG升高是冠心病的独立危险因素可选用贝特类或烟酸类药物治疗。降低 TG纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛 β细胞功能,这两点都有益于阻止糖耐量恶化。联合应用方面：对于混合型血脂异常,通常需要联合他汀类与贝特类,他汀类与贝特类合用以非诺贝特为首选。推荐 HDLC＞1.04mmol/L(40mg/dl)作为已有心血管疾病的患者,以及虽无心血管疾病临床表现而有多重危险因素聚集的高危患者的治疗目标。具有致粥样硬化血脂异常的 2型糖尿病患者或代谢综合症的患者,腹型肥胖空腹高胰岛素血症的患者是主要防治对象。提高HDL-C水平是继 LDL-C未来治疗的另一个方向。贝特类药物为糖尿病患者的调脂治疗提供了一个选择。贝特类药物是 PPAR a激动剂,在调脂方面可以体现在可以降低 TG,改善小而密脂蛋白的密度,减轻炎症反应,促进胆固醇逆向转运以及提高 HDL-C等几方面。其长期治疗是否可以改善糖尿患者的预后呢?FIELD研究是几年前在 2型糖尿病患者中进行降脂治疗的最大的临床终点研究[11]。此研究纳入近 9 795例糖尿病患者分为 2组,采用非诺贝特与安慰剂对照的研究方式,研究结果显示：心血管一级终点降低11%(P=0.16),调整他汀使用后心血管一级终点降低 19%(P=0.01)。在血脂联合治疗方面,近期公布的 ACCORD研究的降脂分支,此研究共纳入 5 518例糖尿病患者,采用 2×2×2析因分析方法,强化降脂组采用他汀(辛伐他汀)联合贝特类药(非诺贝特)血脂的控制目标为：LDL-C从 100 mg/dl降至 81mg/dl,HDL-C从 38 mg/dl升至 41mg/dl,TG从 189mg/dl降至 147mg/dl与单药辛伐他汀药物比较,以及分别与安慰剂比较。研究的主要终点是非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管疾病死亡。平均随访 4.7年。结果显示,非诺贝特组和安慰剂组主要终点事件发生率分别为 2.2%和 2.4%(P=0.32),两组预期的次要终点发生率差异无统计学意义,死亡率差异也无统计学意义(1.5%VS 1.6%,P=0.33)。但是,按预先确定的亚组分析提示,辛伐他汀与非诺贝特联合治疗可能对男性有益,而对女性有害(P=0.01);对血 TG≥204mg/dl和 HDL-C≤34 mg/dl可明显获益。二药联合还可能使 TG升高和 HDL-C降低的患者获益(P=0.057)。因此,该研究结果不支持对心血管高危的 2型糖尿病患者常规使用辛伐他汀与非诺贝特联合治疗。

4 结论

糖尿病患者在合理调糖的基础上有效的降压、调脂有利于糖尿病患者预后,但降压及调脂是有规则的。对极高危的糖尿病患者(伴冠心病、脑卒中、肾病以及老老年糖尿病患者)血压不宜过快、过低,从目前的循证结果提示：收缩压(SBP)不宜低于 120 mmHg。对低危的糖尿病患者(年轻或没有合并症)血压低于120mmHg是否能更好的获益?还需要有进一步研究证实。他汀类降脂药仍是糖尿病的主流调脂药物,同时应关注高危糖尿病患者的血脂达标。贝特类降脂药物在 TG较高及 HDL-C较低的患者可获得较好的大血管保护作用,同时还可明显的降低糖尿病微血管病变。关注近期的国际临床研究,回顾本土的治疗特点,正确的理解糖尿病患者的降压和调脂,有效地把握治疗力度,将有利于对糖尿病长期治疗的预后。

[1] 中国高血压防治指南修订委员会.2004年中国高血压防治指南.中华心血管病杂志,2004,32(12)1060-1064.

[2] 中华医学会糖尿病学分会.中国 2型糖尿病防治指南(2007年版).中华医学杂志,2008,88(18)1227-1245.

[3] 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志,2007,35(5)390-419.

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[5] Gaede P,Vedel P,Larsen N,et al.Muhifactorial intervention and cardiovascular disease in patientswith type2diabetes[J].N Engl JMed,2003,348(5)：383-393.

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[7] Pedersen O.An intensified and cost-effectivemultitargeted approach to type 2 diabetes：experiences from the Steno-2 study 2008.[8] HOT Study Group.Lancet,1998,351：1755-1762.

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[10] American Diabetes Association.Diabetes Care,Alexandria：2005,28：S4-S72.

[11] Keech A,Simes RJ,Barter P,et al.Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795people with type 2 diabetes mellitus：random ized controlled trial.The Lancet,2005,366(9500)：1849-1861.

(编辑：汪碧蓉)

100044 北京市,北京大学人民医院 心内科

孙宁玲 教授 博士研究生导师 主要从事高血压的基础与临床研究 Email：nlsun@263.net

R541

C

1000-3614(2010)06-0408-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.003

2010-10-08)

◦冠心病研究◦