培美曲塞二钠联合卡铂与吉西他滨联合卡铂治疗中晚期非小细胞肺癌的临床对比研究

张德耕，赵晨星，黄俊星，张 好，周文彪(江苏省泰州市人民医院，泰州 225300)

肺癌是我国第3大恶性肿瘤，在我国的发病率有逐年增加趋势，30%发生于70岁以上的患者，而且大多数就诊时已到中晚期。当前中晚期非小细胞肺癌患者的化疗效果仍不令人满意，提高剂量强度虽可增加疗效，但不良反应增大，使大多数患者难以接受，尤其老年患者往往合并有多脏器的功能受损。培美曲塞(pemetrexed disodium，PEM)是一种多靶点抗叶酸代谢的抗肿瘤药，因其耐受性较好，近年来临床上逐渐用于非小细胞肺癌的治疗并取得较好疗效。从2007年5月起，我们观察培美曲塞治疗51例老年中晚期非小细胞肺癌患者取得一定疗效，同时同期应用吉西他滨联合卡铂治疗中晚期非小细胞肺癌51例作为对照，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

全组102例，选自泰州市人民医院肿瘤科2007年5月—2009年10月初治老年(≥60岁)患者，均经病理组织学或细胞学检查确诊，因肿瘤位置或外侵严重、心肺功能不佳，已发生转移而不能手术切除或拒绝手术。所有患者肝、肾功能及周围血象正常，KPS评分在60分以上，预计生存3个月以上，并有可观察指标，有可测量的临床和X线观察指标，可以评价近期疗效者。所有病例在接受药物治疗前，均未接受化疗及放疗。采用随机、对照方法，将患者分为2组(各51例)，一组作为观察组给予PEM/CBP方案，另一组作为对照组给予GEM/CBP方案，都完成2个周期以上，进行疗效及不良反应的评估，2组患者基本情况见表1。

表1 2组非小细胞肺癌患者临床情况Tab 1 Clinical data of two groups of NSCLS cases

1.2 药物来源

培美曲塞二钠(PEM)为齐鲁公司生产，商品名赛征;吉西他滨(GEM)为豪森公司生产，商品名泽菲;卡铂(CBP)为齐鲁公司生产。

1.3 化疗方案和给药方法

(1)PEM/CBP方案:PEM 500 mg·m-2，静脉滴注，d1;CBP 300 mg·m-2，静脉滴注，d1，21 d 为 1 周期。首次培美曲塞给药前7 d肌内注射维生素B12，1次1 mg，口服叶酸400 μg·d-1。培美曲塞用药前日、当日和次日口服地塞米松4 mg，1日2 次。(2)GEM/CBP 方案:CBP 300 mg·m-2，静脉滴注，d1，GEM 1 000 mg·m-2，静脉滴注，d1，8，21 d 为1周期。

1.4 疗效和不良反应评价

客观疗效及不良反应按照WHO制定的指标评价为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，有效率(RR)为CR+PR。按抗肿瘤药不良反应分度(0～Ⅳ度)评价不良反应。

1.5 统计学处理

采用SPSS 1110统计分析软件包进行统计分析，有效率比较采用卡方检验，不良反应采用等级资料秩和检验。

2 结果

2.1 近期疗效

两组中所有患者均可评价疗效和不良反应，PEM/CBP方案化疗2周期的有40例，化疗3周期的有11例，51例患者的有效率为41.2%(21/51);GEM/CBP方案化疗2周期的有45例，其余6例化疗3周期，51例患者的有效率为37.3%(19/51)，2组联合化疗方案有效率无统计学差异(P＞0.05)。多数患者的随访期较短，目前不能统计这些患者化疗后的肿瘤进展时间(TTP)和长期生存率，见表2。

表2 2组有效率的比较Tab 2 Comparison of effective rate between 2 groups

2.2 不良反应

两组患者在化疗过程中出现的不良反应，PEM/CBP组恶心呕吐症状较GEM/CBP组明显减轻，对血象及脱发的影响也较GEM/CBP组反应小，而心律失常、周围神经炎症状及对肝肾功能的影响无明显差异，见表3。

表3 2组化疗不良反应的比较Tab 3 Comparison of chemotherapy-induced toxicity between 2 groups

3 讨论

非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的 75% ～80%［1］，65% ～70%确诊时为不宜手术的Ⅲ、Ⅳ期患者，治疗主要依靠以化疗为主的综合治疗。第3代新药含铂方案疗效虽较老的化疗方案有所改善，但缓解率也仅有20% ～40% ，到疾病进展时间4～6个月，几乎所有患者在一线化疗后迅速复发，需要采用二线化疗［2］。

培美曲塞是是一种多靶点抗叶酸代谢的抗肿瘤药，研究显示，培美曲塞能够明显抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶的活性，通过对这些关键酶活性进行多靶点抑制，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成减少，从而影响肿瘤细胞DNA合成，抑制细胞增殖［3］。

临床前研究显示，培美曲塞对大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、间皮瘤及胃癌等多种肿瘤具有抗瘤活性［4］。培美曲塞临床用于不能手术的恶性间皮瘤的治疗取得了令人鼓舞的效果，2004年2月，培美曲塞获得美国FDA批准上市，用于无法手术切除的恶性胸膜间皮瘤的一线治疗［5］。两项Ⅱ期临床研究显示，单药培美曲塞用于初治NSCLC有效率为16%和23%［6，7］;培美曲塞联合顺铂治疗初治 NSCLC两项Ⅱ期临床研究结果，有效率分别为39%和45%，中位生存期为10.9个月和8.9个月［8，9］;一项有571例患者入组的大型随机Ⅲ期临床研究，对比单药培美曲塞与多西紫杉醇二线治疗NSCLC，无论有效率(9.1%vs8.8%)、中位生存期(8.3个月vs7.9个月)还是1年生存率(均为29.7%)，差异均无显著性，但是中性粒细胞计数降低、粒细胞性发热及脱发等药物性不良反应，培美曲塞组显著降低［10］。基于此项研究，美国FDA已批准培美曲塞为晚期NSCLC二线标准治疗药物。

临床实验证实，老年人能够接受适当的化疗，可延长生存期，耐受性良好［11］。以上多项大型Ⅱ、Ⅲ期临床试验表明，培美曲塞方案疗效与其他一、二线方案相近，且不良反应低，对部分高龄患者，无疑是一个很好的选择。从我们的研究中可以看到，PEM/CBP方案化疗2个周期以上可评价51例患者，CR 0例，PR 21例，总有效率为41.2%(21/51)，与国外文献报道一致，与GEM/CBP方案的总有效率37.3%(19/51)相比无差异。但PEM/CBP方案化疗不良反应轻微，较GEM/CBP方案化疗的不良反应明显减轻，且均未达到Ⅲ、Ⅳ度，均可耐受，经对症处理不影响化疗进行。

综上所述，PEM/CBP的联合方案对老年晚期NSCLC的总有效率与GEM/CBP方案相比是基本相似的，但是老年肺癌患者对PEM/CBP方案更易耐受，其不良反应发生率也较GEM/CBP方案轻。因此，PEM/CBP方案是安全、有效、适宜于老年晚期NSCLC的治疗方案。

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