系统性硬化症血管内皮素-1和血管性血友病因子水平测定及意义*

周爱红

(泰山医学院附属泰山医院风湿免疫科，山东 泰安 271000)

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一种原因不明的弥漫性结缔组织病，以皮肤和某些内脏的小血管壁增生、管腔阻塞而造成皮肤广泛的纤维化和脏器功能不全(影响心、肺、肾和消化道等多器官)。硬皮病的病理特点是皮肤和其它血管在内的其他器官纤维化，早期伴炎症细胞浸润，后期以纤维化为主[1]，常见血管壁增生和微血栓形成。血管内皮素-1(ET-1)有强烈的收缩血管和促进血管平滑肌细胞增殖的作用，而血管性血友病因子(vWF)是以血管炎病变为主的疾病中促成高凝状态的重要因素，故ET-1和vWF在SSc发病机制中均可能发挥重要作用。

我们将系统性红斑狼疮(SLE)和系统性硬化症(SSc)患者与健康人作比较，并将活动期和稳定期患者之间作比较，测定ET-1及vWF水平，以期为早期诊断、判断活动程度、研究防治方法提供新的思路。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集活动期系统性红斑狼疮(SLE)和系统性硬化症(SSc)病人各30例作为研究对象，并用30例健康人作为健康对照组。所有病人及健康人均为女性，年龄18～64岁，平均年龄42岁。所有系统性红斑狼疮患者的诊断均符合1997年ACR分类标准，系统性硬化症均符合1980年Masi等提出的标准，所有病人均处于疾病活动期：化验指标有血沉增快、C反应蛋白升高或抗dsDNA抗体高滴度阳性、SLEDAI>9分或脏器损害进行性加重。其中20例SLE患者和17例SSc患者随诊半年至1年病情稳定后再次取血测定。

1.2实验方法 空腹采取静脉血4 ml分别用放射性免疫方法测定血浆ET-1浓度，用免疫浊度法测定血清vWF浓度。

2 结 果

2.1ET-1测定结果 见表1。

表1 ET-1测定结果

注：秩和检验结果,H=94.3542,P=0.0000。

SLE活动期与SSc活动期组比较P=0.0001； SLE活动期与健康对照组比较P=0.0000；SLE活动期与SLE稳定期组比较P=0.0000； SSc活动期与SSc稳定期组比较P=0.0000。以上比较差别有统计学意义。

2.2vWF测定结果 见表2。

表2 vWF测定结果(%，

注：秩和检验结果，H=93.0124,P=0.0000。

SLE活动期与SSc活动期组比较P=0.0032； SLE活动期与健康对照组比较P=0.0000；SLE活动期与SLE稳定期组比较P=0.0000； SSc活动期与SSc稳定期组比较P=0.0001。以上比较差别有统计学意义。

3 讨 论

内皮素(endothelin, ET)是Yanagisana等于1988年从猪的主动脉内皮细胞中分离出的21个氨基酸组成的多肽，具有强烈的收缩血管和促进血管平滑肌细胞增殖的作用，是迄今为止所知的作用最强、持续时间最久的缩血管肽。包括ET-1、ET-2、ET-3三个亚型,其中 ET-1是内皮素中占优势的一种亚型，主要在内皮细胞中表达, 它通过自分泌和/或旁分泌作为局部激素与ET受体结合后发挥其生物学效应。实验证明ET对血管收缩的作用是通过调节平滑肌细胞内Ca2+的浓度而使平滑肌细胞收缩的。故二氢吡啶类钙通道阻滞剂(通常是口服硝苯地平)被作为SSc相关雷诺现象的一线治疗。文献报道，ET-1在SSc患者的皮肤[2]、纤维化的肺脏[3]及肾危象的肾动脉[4]中表达增强，内皮素通过血管收缩和细胞增殖活化双重作用在组织损伤和纤维化方面起一定的作用。本研究显示活动期SSc患者ET-1浓度明显高于活动期SLE患者，后者又明显高于健康对照组，提示ET-1收缩血管和促进血管平滑肌细胞增殖的作用参与了SSc或SLE的发病机制，而SSc患者ET-1浓度明显高于SLE患者，由此可以解释SSc患者较SLE患者更易发生血管痉挛，血管平滑肌细胞增殖病变更为严重，雷诺氏现象的发生率远较SLE患者为高，更易发生皮肤和肺脏等的纤维化。而经系统治疗后，随疾病活动性的下降ET-1浓度也明显下降，提示ET-1水平与疾病活动度呈正相关。因此我们可以通过检测ET-1水平了解疾病活动度，并通过研究ET拮抗剂为SSc及脏器纤维化的治疗寻找新的方法：通过阻断内皮素与其受体结合可能会抑制血管收缩、平滑肌细胞的增生作用,从而降低肺动脉压力、抑制纤维化，目前惟一被美国食品药品管理局(FDA)批准的ET-1受体阻断剂是波森坦(bosentan)，它不仅可以通过阻滞血管平滑肌上的ETA受体使血管舒张，还可以通过阻滞ETB受体防止血管纤维化。在有多发指溃疡的弥漫性SSc患者中，在钙通道阻滞剂以及类前列腺素治疗失败后，波生坦应被应用，尤其在治疗SSc相关肺动脉高压中被强烈推荐。一项关于波生坦治疗肺动脉高压的多中心随机实验结果显示[5]：它能明显改善患者的临床症状，降低患者24周内的病情恶化可能性， 但对于远期预后还有待进一步研究。我们可以推测，对ET-1水平高表达患者及早应用ET-1受体阻断剂可能会极大改善患者预后。

血管性血友病因子(vWF)作为Ⅷ因子的载体，主要生理功能为:①携带血浆Ⅷ因子，稳定因子Ⅷ的mRNA，促进其合成和分泌；②调节血小板的粘附，促进血栓的形成。血管内皮细胞正常时血浆vWF含量不多，当血管内皮损伤时vWF合成释放增多，血清含量增高。许多研究都证明在动脉粥样硬化、脑血管疾病患者都有vWF含量增高，vWF含量与动脉血管损伤、动脉粥样硬化形成程度成正比，vWF指标可用以判断血管内皮受损情况。在一些风湿病中，尤其是以血管炎病变为主的疾病，伴随血管内皮损伤血清vWF也相应升高，并成为促成高凝状态的重要因素，引起血小板聚集，抑制纤溶，致微循环障碍。故在SSc发病机制中vWF可能起着重要作用。我们可以通过测定血中vWF含量来反映血管内皮受损程度及高凝状态。有研究[6]表明，在系统性硬皮病患者，随血清vWF水平增高，其预后越差 。 本研究结果显示，活动期SSc患者vWF浓度明显高于活动期SLE患者，后者又明显高于健康对照组，提示vWF的促进血栓形成作用参与了SSc或SLE的发病机制，而SSc患者vWF浓度又明显高于SLE患者，提示SSc患者更易发生血栓，SSc患者的治疗应加强抗凝。而经系统治疗后，随疾病活动性的下降vWF浓度也明显下降，提示vWF水平与疾病活动度呈正相关。

综上所述，在SSc发病机制中ET及vWF可能发挥重要作用，这两项指标的升高提示SSc患者病情活动、血管损伤严重、更易发生雷诺现象并形成血栓，对该两项指标明显升高患者及早应用ET拮抗剂及加强抗凝治疗可能将明显改善病情，提高疗效。

[1] 叶任高.内科学[M].第五版.北京:人民卫生出版社，1999:12,925.

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[4] 贾俊亚，张丽萍，陈铖，等. 系统性硬化症肾损害患者血、尿内皮素-1水平及其对依那普利治疗的反应[J] .中华风湿病学杂志，2006,8(10)：492-494.

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