孟鲁司特钠对哮喘慢性持续期患儿IL-2、肿瘤坏死因子及肺功能的影响*

李维新 刘 敏

(1.莱芜市中医医院，山东 莱芜 271100；2.泰山医学院附属莱芜医院，山东 莱芜 271100)

儿童哮喘是一种严重影响小儿身心健康的最常见的慢性呼吸道疾病之一，近年来儿童哮喘的患病率及死亡率均有上升趋势，全球约有1.6亿人患哮喘[1]。儿童哮喘如治疗不及时，随病程的延长可产生气道不可逆性狭窄和气道重塑。因此，早期防治至关重要。我院儿科于2008年10月-2009年10月应用孟鲁司特钠治疗小儿哮喘，对哮喘慢性持续期患儿的控制取得了良好的临床疗效，并从炎性介质及分子生物学水平探讨了该药的作用机制。

1 资料与方法

1.1病例来源 全部观察病例共52例，均来自山东省莱芜市人民医院儿科哮喘门诊，所有观察病例均符合全国儿科哮喘防治协作组2008年修订的哮喘诊断标准、分期及病情分度[2]。所有患儿病情均处于慢性持续期。其中男29例，女23例，年龄3岁～12岁，病程3～12个月。所有病例治疗前血常规、肝肾功能均正常。52例病例随机分为治疗组30例，对照组22例。两组患儿在性别、年龄经统计学处理差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性.

1.2药物用量及用法 对照组为单用糖皮质激素(ICS)吸入组，给予布地奈德气雾剂(阿斯利康制药有限公司)吸入，200ug/次，2次/天，症状控制后改为200 ug/次，1次/天或隔日一次，嘱吸后漱口。治疗组在给予糖皮质激素吸入的基础上，加用孟鲁司特钠(杭州默沙东制药有限公司)，3～5岁4 mg/次；6～12岁5 mg/次，1次/天，每晚睡前服用，连用3个月。用药期间至少每月两次门诊随访，了解是否规律用药、吸入方法是否正确及药物不良反应发生情况，有无哮喘急性发作。

1.3检测方法 检测用药前后血IL-2、肿瘤坏死因子(TNF-α)及肺功能。血清IL-2和TNF-α采用双抗夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测技术(试剂盒购自深圳晶美生物有限公司)。肺功能检测采用呼气峰流速仪(上海九博科技有限公司，可卡981M5)进行检测。检测PEF1年。患儿每1～2周按规定时间来儿科门诊室进行潮气呼吸法肺功能检测。检测方法：采用德国耶格MS-PEADTRIC肺功能仪进行检测，有专人操作，检查肺功能各指标。经检测身高、体重后仪器自动显示正常参数。电脑可直接选择和计算出哮喘患儿的最佳测定值、达峰时间比TPTEF/TE)达峰容积比(VPEF/VE).并通过一个特制活塞的切换，以无创方式测得患儿最佳吸气末压力以获得静态顺应性(Crs)和气道阻力(Rrs)值。

1.4试验设计 本研究采用随机抽样。试验前征得家长同意并由家长签署知情同意书。观察期间，由患儿和/或家长每日填写登记表，记录可能出现的患病状况、药物使用情况和可能出现的不良反应。患儿每1～2周随访1次，如有喘息发作及时复诊。

1.5统计学方法 所有数据以均数±标准差，计量资料采用配对t检验及两组比较t检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 资料分析

2.1治疗前两组一般资料分析，见表1

表1 两组一般资料比较

治疗前两组在性别、年龄、病程及肺功能上差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。

2.2结果分析，见表2、表3、表4

治疗组治疗后血IL-2水平升高、TNF-α下降；治疗组与对照组相比治疗后血IL-2水平升高、TNF-α下降，差异有统计学意义(P<0.05)。

口服孟鲁司特钠3个月，观察一年，两组在急性发作次数、住院天数测定差异有显著性(P<0.05)治疗组治疗后气道阻塞减轻TPTEF/TE 、VPEF/VE明显升高，Crs明显升高，Rrs明显降低，与对照组相比Crs和Rrs的改善更明显。

2.3不良反应

所有病例未发现过敏反应及口腔霉菌感染、声音嘶哑、皮疹、腹痛、腹泻等药物不良反应，1年后复查血常规、肝肾功均正常。

表2 治疗前后IL-2 、 TNF-α的含量变化

表3 两组治疗后1年内病情比较

表4 两组患儿治疗前后肺功能各项指标比较

注：与治疗组相比：①t=2.34P<0.05；②t=2.11P<0.05；③P>0.05。

3 讨 论

哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。这种气道炎症使易感者对各种刺激因子具有气道高反应性。慢性持续期是指近3个月内不同频度和(或)不同程度的出现喘息、咳嗽、气促、胸闷等症状，当接触变应原、刺激物及呼吸道感染时常表现为反复发作性的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状。抗炎治疗是目前支气管哮喘最根本的治疗，包括ICS和炎性介质拮抗剂。虽然ICS吸入治疗是目前哮喘最基础有效的治疗方法，吸入的药物可以较高浓度直接到达病变部位，起效迅速，但是因为小儿吸入能力及技巧等关系，吸入治疗在年幼儿受限，且依从性差，吸入效果不理想等，故炎性介质拮抗剂的应用成为必然的选择。

白三烯是人体三种必须脂肪酸之一的花生四烯酸的脂氧化酶代谢产物，包括白三烯A4(LTA4)、白三烯B4(LTB4)、白三烯C4(LTC4)、白三烯D4(LTD4)和白三烯E4(LTE4),其中LTC4、LTD4和LTE4被称为半胱氨酰白三烯(CysLTs)，主要有噬酸细胞、肥大细胞、巨噬细胞、单核细胞和噬碱细胞产生，其生物活性包括引起平滑肌强有力的收缩和气道粘液分泌增加[3].CysLTs是引起哮喘慢性气道炎症的重要炎性介质之一。CysLTs能促进人的气道结构上皮如上皮细胞、支气管平滑肌细胞的有丝分裂，促进杯状细胞增生、胶原沉积、上皮下层纤维化，从而促进哮喘患儿的气道重构[4]。气道重构是诱发气道高反应性(BHR)和哮喘慢性化的主要原因。Wood-Baker[5]等研究显示，即使系统吸入ICS后，其气道对组胺的反应性亦明显增加，提示ICS不能有效防止CysLTs所致的BHR。CysLTs受体拮抗剂在哮喘治疗中能有效缓解气道痉挛，改善血浆外渗，降低BHR，具有与ICS协同作用的优点。我国目前儿科应用的白三烯受体拮抗剂(LTRAs)是孟鲁司特钠，孟鲁司特钠为新一代LTs 受体拮抗剂，为新的非糖皮质激素抗炎药，可选择性抑制气道平滑肌中白三烯的活性，阻断白三烯与受体结合，有效预防和抑制白三烯所致的血管通透性增高，气道噬酸粒细胞侵润及支气管痉挛[6]。2008年《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》肯定了LTRAs在哮喘治疗中具有治疗作用[2]。一项研究显示，对2～14岁喘息儿童根据症状采用短程孟鲁司特钠治疗至喘息缓解(至少7天)，可明显减少1年内喘息儿童的病情(包括就诊率、急诊率和住院率)[7]。

本研究结果显示患儿外周血IL-2的含量治疗后较治疗前升高、TNF-α在治疗后降低，而对照组变化不明显，且哮喘症状缓解，各项肺功能指标较前明显升高，说明孟鲁司特钠能减轻气道炎症反应，增强免疫调节因子IL-2，阻断TNF-α等炎性细胞因子释放，这可能是孟鲁司特钠抗哮喘作用机制的一个方面。机体在发生免疫应答过程中可产生多种细胞因子，CD4T淋巴细胞受到抗原刺激后可分化为两个功能性亚群，即Th1和Th2,他们分别产生白细胞介素2、IFN-γ等，和白细胞介素4、5、10、TNF-α等细胞因子，IL-2是T淋巴细胞产生的强有力的免疫调节因子，在炎症反应过程中发挥着复杂的生物活性，它诱导的免疫细胞增殖是影响整个免疫应答强弱程度的关键。哮喘发作时IL-2降低而TNF-α水平升高，说明IL-2、TNF-α、INF-γ在哮喘的发病过程中起着重要的作用，其浓度与哮喘病情密切相关，口服孟鲁司特钠治疗后血清TNF-α下降，病情好转，说明孟鲁司特钠可抑制其合成和释放，有类似皮质激素的作用。气道慢性炎症被认为是哮喘的本质，哮喘患者均存在气道慢性炎症性改变，辅助性T淋巴细胞亚群功能失调是支气管哮喘慢性气道炎症形成的主要原因。从免疫学分析，哮喘的发病机制是I型树突状细胞(DC1)成熟障碍，分泌IL-12不足，使TH0 不能向Th1细胞分化；在IL-4诱导下DC11促进TH0向Th2发育，导致Th1/Th2细胞功能失衡[8]。口服孟鲁司斯特钠后IL-2 因子升高、TNF-α下降，可逆转Th1/Th2细胞功能失衡 ，进一步证明孟鲁司特钠是通过调节Th1和Th2 类细胞因子的失衡而达到治疗哮喘之目的。

哮喘慢性持续期仍存在不同程度的气道高反应性及肺功能降低，特别急性发作时更明显，表现为小气道阻力增加、阻塞性通气功能障碍。治疗组口服孟鲁司斯特钠后呼气峰流速(PEF)明显升高(P<0.05)。在潮气呼吸中有多项指标，其中TPTEF/TE 、VPEF/VE是反映气道阻塞的最主要指标，Crs和Rrs可了解小气道可逆性情况。本实验治疗组气道阻塞减轻TPTEF/TE 、VPEF/VE明显升高，Crs明显升高，Rrs明显降低，与对照组相比Crs和Rrs的改善更明显，此结果显示口服孟鲁司特钠后明显改善肺功能

总之，尽管治疗哮喘最有效的抗炎药物是吸入ICS，但儿童吸入ICS有其应用的局限性。虽然吸入与全身性使用ICS相比，全身性副作用已明显减少，但如长期高剂量使用吸入激素仍可引起不同程度的全身性副作用。吸入ICS并不能改变哮喘患儿的疾病进程。另外，吸入疗法的技术要求、部分家长对激素的恐怖心理也限制了其在年幼儿中的应用。口服孟鲁司特钠，服用方便，口感好，依从性好，无明显不良反应。可以说口服孟鲁司特钠在儿科哮喘的防治中至关重要。

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