川崎病冠状动脉病变远期随访评估：二维超声与冠状动脉造影对照观察

陆 颖 吴 琳 刘 芳 胡喜红 梁雪村 马晓静

川崎病(KD)好发于婴幼儿，冠状动脉系统损害是其最严重的并发症，是决定预后风险的主要因素。虽经急性期IVIG和阿司匹林口服治疗，但仍有5%～10%KD患儿并发冠状动脉扩张或冠状动脉瘤(CAA)[1～3]。CAA的形成可促进远期冠状动脉内血栓和粥样斑块的形成，进一步导致冠状动脉狭窄甚至闭塞，造成心肌缺血或梗死，严重者直接导致猝死或远期死亡(远期病死率为0.1%～0.5%)[4]。因此，冠状动脉病变的全面评价以及对缺血性心脏病的长期预防是KD随访中面临的最关键问题。

本研究借鉴2004年美国KD随访指南[1]，采用体表十二导联心电图(ECG)、经胸二维超声心动图(2DE)、64排螺旋CT冠状动脉成像技术(MDCT)和选择性冠状动脉造影(CAG)4种检查方法对复旦大学附属儿科医院(我院)并发严重冠状动脉损害的KD患儿进行全面评价，旨在探讨4种检查方法在KD冠状动脉病变诊断中的应用价值，为建立国内KD患儿规范化随访方案提供依据。

1 方法

1.1 研究对象纳入标准 ①符合2004年美国心脏病协会修定的KD诊断标准[1]；②根据2004年美国心脏病协会制定的KD冠状动脉病变危险度分级[1]，纳入病例冠状动脉病变分级为Ⅲ～Ⅴ级；③2006年7月至2010年9月在我院心内科进行随访的KD患儿。

1.2 仪器设备与设置 ①GE MAC 1200ST十二导联体表心电图记录仪；②Philips SONOS 7500型彩色多普勒超声显像仪，高频探头频率3.5～7.5 MHz；③64排螺旋CT(GE Lightspeed VCT)，采用心电门控扫描模式，管电压120 kV，管电流200～500 mA，准直64层×0.625 mm，螺距0.2，X线管旋转速度0.35 s·r-1，视野200 mm×200 mm，矩阵512×512，造影剂为碘海醇(350 mg·mL-1)； ④德国西门子AXIOM Trtis dBA 800 mA以上数字减影血管造影X线机，造影剂为碘佛醇(350 mg·mL-1)。

1.3 检查方法

1.3.1 ECG 患儿取平卧位，同步描记12导联ECG，测心率、P-R间期、Q-T间期、QRS波电压，观察ST-T改变及心律失常等情况。

1.3.2 2DE 患儿取左侧卧位，探头置于胸骨左缘第3、4肋间，显示胸骨左缘心底短轴切面，声束方向稍指向左外上方，在主动脉根部短轴观3～4时位，可探及左冠状动脉主干(LM)，随后按顺时针稍转探头，即可探查到左前降支(LAD)及左回旋支(LCX)。在此基础上探头方向稍指向右肩，在主动脉根部短轴观10～11时位，可探及右冠状动脉(RCA)开口和主干。分别测量LM、LAD、LCX和RCA内径，同时常规测定各房室内径与左室射血分数。

1.3.3 MDCT 患儿于检查前1.5～2.0 h口服美托洛尔1 mg·kg-1，以减慢心率。采用22～24 G静脉留置针经正中静脉预注射8～10 mL造影剂，流速2.0～3.0 mL·s-1，进行循环时间测试扫描，得到升主动脉增强峰值时间-密度曲线(time-density curve, TDC)，根据此曲线计算出患儿循环时间并以此确定冠状动脉CT扫描的延迟时间。再使用双筒高压注射器，以2.0～3.0 mL·s-1的速度静脉注射造影剂(总量2.5～3.0 mL·kg-1)及生理盐水20～30 mL。患儿在屏气状态下，进行双期增强扫描，从气管隆突下1 cm至膈下2 cm，自头向足扫描，时间<10 s。扫描结束后，将测得数据传入AW 4.3工作站，在每个相位上对每支冠状动脉行容积再现、多平面重组、最大密度投影(slab-MIR)和曲面重组，筛选出图像质量最佳者用于冠状动脉的影像学诊断。

1.3.4 CAG 在骶管与静脉复合麻醉下，经皮穿刺及股动脉插管，应用5F猪尾导管经股动脉逆行送至主动脉根部，行主动脉根部造影(左前斜60°+复合向头成角25°，右前斜30°)，观察RCA与LCA的开口及走行方向。分别以5F左、右冠状动脉导管分别插入左、右冠状动脉开口处，推入少量造影剂以证实导管头端位置，先推注2.5 μg·kg-1硝酸甘油(以生理盐水1∶100稀释)后继之推注0.3～0.6 mL·kg-1造影剂，以心脏电影模式采集图像，明确冠状动脉主干及分支的病变程度及部位，术中持续监测ECG、血压和氧饱和度。

1.4 KD并发冠状动脉病变随访与治疗方案 复旦大学附属儿科医院心血管中心参照2004年版美国心脏协会的指南，从2006年起初步建立了较为统一和规范的对KD并发冠状动脉病变随访与治疗方案，并以此方案建立了初步的随访数据系统。

1.4.1 急性期 KD确诊日、病程2周和6周，常规行ECG和2DE检查，并根据2004年美国心脏病协会制定的危险度分级进行KD冠状动脉病变评估[1]。

1.4.2 恢复期 ①冠状动脉病变Ⅰ～Ⅱ级患儿，仅予以小剂量阿司匹林口服治疗。Ⅰ级病变患儿服用至病程6周停药；Ⅱ级病变患儿服用至冠状动脉病变消退后停药。病程6个月、1年及以后每年随访ECG与2DE； ②冠状动脉病变Ⅲ～Ⅴ级患儿，长期予华法林(0.1～0.2 mg·kg-1)+阿司匹林(3 mg·kg-1·d-1)抗凝治疗，禁止参加体育运动，每1～2个月定期来院心内科门诊随访，测定凝血功能，维持国际化标准比例(INR)在2.0～2.5。病程3～6个月(包括首次在本中心诊治已超过3～6个月者)行MDCT(>4周岁患儿)或CAG检查；每6个月随访ECG和2DE，若临床症状、ECG或2DE提示缺血性心脏病，则再次行CAG检查。

1.5 资料提取 以Excel建立数据库，从病史中提取患儿的性别、起病年龄、临床表现、治疗和随访资料，特别是每次随访的ECG、2DE、MDCT和CAG的检查结果。

2 结果

2.1 一般资料 2006至2010年复旦大学附属儿科医院心血管中心15例KD并发冠状动脉病变患儿进入分析，其中男9例，女6例；发病年龄5个月至13.5岁，平均(4.8±1.1)岁；病程3～64个月，平均(17.4±13.0)个月。12例(80%)急性期热程>10 d；因延误诊断，病程中延迟使用IVIG(>10 d )8例(53.6%)，未使用IVIG 5例(33.3%)。恢复期抗凝治疗方案：阿司匹林+华法林8例，阿司匹林+双嘧达莫4例，单纯使用阿司匹林3例，其中包括1例患儿间断不规则使用阿司匹林。恢复期2例临床上出现活动后气促等充血性心力衰竭征象，2例主诉反复发作性心绞痛。15例患儿的临床基本资料见表1。

2.2 冠状动脉病变的全面评价 15例患儿均有完整ECG与2DE资料，5例行MDCT，11例行CAG检查，1例(例6)同时行MDCT与CAG检查(表1)。

2.2.1 ECG 12例ECG正常，2例在前侧壁导联(Ⅰ、avL、V2-4导联)出现异常增深Q波以及V2-4导联ST段呈弓背向上型抬高伴T波倒置；1例在下壁导联(Ⅱ、Ⅲ、avF导联)出现异常增深Q波以及T波倒置。

2.2.2 2DE 在单支、两支和三支冠状动脉中发现巨大CAA(CAA内径≥6 mm)分别为5例、6例和2例；CAA内发现附壁血栓形成2例；2例患儿左室内径显著增大伴收缩功能明显降低，提示缺血性心脏病。与MDCT和(或)CAG对照，2DE诊断完全符合率46.7%(7/15例)，其中漏诊远端CAA 6例，冠状动脉狭窄和(或)闭塞4例，冠状动脉内附壁血栓1例。

2.2.3 MDCT和CAG 在单支冠状动脉中发现巨大CAA 5例，两支冠状动脉中发现巨大CAA 5例，三支冠状动脉中发现巨大CAA 3例；5例合并存在远端CAA(同一支冠状动脉同时存在近端与远端瘤样病变)；4例存在冠状动脉严重梗阻性病变，其中RCA合并LCX完全闭塞1例(图1)，RCA合并LAD狭窄2例，LCX完全闭塞1例；2例CAA内血栓形成，但未造成狭窄(图2)。

2.3 治疗与随访 4例(例1，3，4和5)施行了冠状动脉旁路移植术(CABG)，1例(例5)术中死亡，其余3例手术效果满意，术后反复心绞痛症状消失，心功能不全症状有所改善，术后继续予小剂量阿司匹林长期口服治疗。

图1 选择性冠状动脉造影检查结果

Fig 1 Selective coronary artery angiography

Notes A: Right coronary angiogram revealed very complex giant aneurysm and complete occlusion of distal RCA; B: Left coronary angiogram identified the obliteration of LCX, small aneurysm in proximal LAD and collaterals from distal LAD supplying lateral and inferior wall of right ventricle

图2 MDCT显示多发性CAA

Fig 2 Multiple coronary aneurysms revealed by MDCT

Notes A: Proximal giant aneurysm and distal medium aneurysm in right coronary artery; B: Intraluminal thrombus in the proximal giant right coronary aneurysm(arrow); C: Proximal coronary aneurysms in the right and left coronary arteries

3 讨论

3.1 国内KD冠状动脉病变远期随访与诊治现状 KD在世界各地均有报道，以亚裔人群高发。近年中国报道的发病率呈逐渐上升趋势[5,6]。上海市KD调查研究协作组对上海地区的调查结果显示，KD并发冠状动脉病变的发生率为19.8%[7]。目前，国内对于KD的远期随访尚缺乏统一的指南可循。各儿科心脏中心对于冠状动脉病变的随访手段、间期以及治疗方案各不相同。在国内绝大多数心脏中心，冠状动脉病变的诊断与随访仅依赖于2DE，甚至2DE被做为KD冠状动脉病变诊断的“金标准”。然而，2DE诊断冠状动脉病变尚存在以下不足：①依赖患儿的透声窗条件，如肥胖、胸廓畸形、肺部炎症等将显著降低超声诊断的敏感度；②极大程度依赖操作者的技术与经验；③对于冠状动脉狭窄与血栓病变诊断敏感度较低；④无法诊断冠状动脉远端病变，包括CAA、冠状动脉狭窄及血栓。CAG可精确、全面地显示冠状动脉解剖形态，评估KD患儿冠状动脉扩张、狭窄、血栓和闭塞等病变及侧支循环的状况，是冠状动脉病变诊断的金标准。然而，CAG检查有创、辐射损伤以及价格昂贵，一直未被国内儿科医生所接受，采用CAG随访KD患儿冠状动脉病变的相关报道较少[8，9]。

研究证实KD患儿凝血机制的异常包括血管内皮损伤、血小板活化和纤维蛋白溶解过程的异常在急性期后仍可持续存在数月至数年。冠状动脉病变患儿，由于病变局部血流异常，更易造成冠状动脉内血栓形成，进而导致心肌梗死的发生[10]。因此，对于KD并发冠状动脉病变患儿，预防冠状动脉血栓的抗凝药物治疗在其长期治疗策略中占据极其重要地位。然而目前对于KD并发冠状动脉病变患儿大多缺乏规范化抗凝治疗方案，对于不同程度冠状动脉病变仅采用单一小剂量阿司匹林或加用双嘧达莫抗凝治疗方案。

3.2 本中心KD冠状动脉病变随访体系的经验

3.2.1 冠状动脉病变的影像学评价 在美国心脏协会2004年制定的KD诊治和远期随访指南中[1]，建议对于所有冠状动脉病变 Ⅳ～Ⅴ患儿在恢复期(病程6～12个月)进行第1次CAG检查，以全面了解冠状动脉病变，以后根据患儿临床状况，在必要时再次随访CAG检查。冠状动脉病变Ⅲ级患儿，如无创检查提示心肌缺血存在，必须进一步行CAG检查以明确冠状动脉病变。日本儿科心脏学会制定的2007年版KD诊断与治疗指南中则指出[2]，对于所有中至巨大CAA患儿(Ⅲ～Ⅴ级冠状动脉病变)应在恢复早期常规行CAG检查，以详尽评估冠状动脉病变的解剖形态与病变范围，以制定随访的检查手段、随访间期以及相应治疗策略。在恢复远期，冠状动脉狭窄或闭塞是CAG随访的绝对指征，随访间期可根据患儿冠状动脉狭窄的进展程度，分别为6个月至数年，从而了解狭窄严重程度以及侧支循环建立的状况。近年来，MDCT使无创评估KD冠状动脉病变成为可能，并有大量研究报道[11～19]。与CAG结果对照，Kanamaru等[13]研究显示MDCT诊断KD严重冠状动脉狭窄(>50%)的敏感度和特异度分别为87.5%和92.5%；Arnold等[18]研究显示，MDCT诊断CAA和冠状动脉狭窄的一致性可高达100%。

鉴于上述指南与研究结果，本中心自2006年7月起在制定的KD随访方案中，对于冠状动脉病变Ⅲ～Ⅴ级患儿，除原有的ECG与2DE常规手段外，新增了MDCT与CAG检查以求更准确和全面地评价患儿的冠状动脉病变。由于MDCT运用于冠状动脉成像尚存有以下难点：①冠状动脉行走于心肌表面，除随心脏搏动外，自身运动形态也较为复杂；②冠状动脉本身管径细，对图像的空间分辨率及各向同性的要求高，尤其是婴幼儿，在屏气和心率等方面的控制难度大[17]。因此，目前本中心MDCT仅应用于4岁以上患儿，对于小婴儿冠状动脉病变或缺血性心脏病患儿，仍采用CAG检查。

本组15例患儿中，仅3例(20%)ECG检查提示异常，其中1例下壁异常Q波伴ST-T改变，CAG证实RCA远端及LCx完全闭塞；2例前侧壁异常Q波伴ST-T改变，CAG证实其中1例为RCA及LAD严重狭窄，1例LCx闭塞。Nakanishi等[20]报道12导联ECG在KD患儿随访中，诊断下壁、前壁与侧壁心肌梗死的敏感度分别为86%、75%和57%，特异度分别为97%、99%和100%。在本中心，虽然2DE操作者具备丰富经验，但对照MDCT与CAG结果，本组病例中冠状动脉病变诊断的完全符合率仅为46.7%。由于2DE检查本身的局限性，无法诊断远端CAA瘤，更值得引起重视的是，对于LAD狭窄、RCA狭窄或闭塞以及LCX闭塞全部漏诊。文献报道，2DE对于冠状动脉狭窄或血栓性病变的诊断率仅为18%，特别对LAD和RCA狭窄或闭塞，其敏感度分别仅为80%和85%[21]。

本研究资料初步显示，无创、便捷的ECG和2DE可作为KD患儿常规随访手段；但对于恢复期冠状动脉病变Ⅲ～Ⅴ患儿，2DE并不能准确诊断病变范围与严重程度，应予以MDCT和(或)CAG检查以了解冠状动脉病变全貌。

近年来，虽然国内对于建立KD患儿冠脉病变随访指南的呼声颇高。但长期以来，由于国内仅采用单一的2DE检查手段，其随访数据并不能为指南的制定提供充分依据。本中心参照2004年版美国心脏协会的指南，对本院KD随访患儿进行全面的冠脉病变评价，包括累及病变的部位、范围以及程度等，旨在为日后随访、治疗策略的指定提供信息及依据。由于国内各地区医疗资源与诊治水平发展极不均衡，而KD冠状动脉病变的2DE、MDCT以及CAG操作的准确性与安全性又极大程度依赖于操作者的经验，因此目前在全国范围内推广国外KD规范化随访指南尚不现实。现阶段，应首先在国内建立KD规范化随访中心，其次在全国范围内对基层医院进行KD冠状动脉病变的超声诊断培训，对于2DE诊断冠状动脉病变Ⅲ级及以上患者，应建议其在规范化随访中心行进一步MDCT以及CAG检查。

3.2.2 冠状动脉病变的远期抗凝治疗策略 在2004年版美国心脏协会与2007年版日本儿科心脏协会的指南中均明确指出，对于冠状动脉病变Ⅲ～Ⅴ级患儿，除予以小剂量阿司匹林抗血小板治疗外，还需联合使用华法林或肝素抗凝治疗[1，2]。

本组8/15例在恢复期长期予华法林+阿司匹林联合治疗，随访至病程3～26个月，7/8例未发现冠状动脉内血栓，仅1/8例(12.5%)MDCT发现CAA内血栓形成但未造成管腔狭窄。7/15例仅采用小剂量阿司匹林或小剂量阿司匹林+双嘧达莫治疗患儿，随访5～64个月，5/7例(71.4%)发现了冠状动脉内血栓形成，其中4例发生了严重冠状动脉狭窄或闭塞[(病程6～44个月，平均(20±12)个月)]，需行CABG手术。因此，对于KD冠状动脉病变Ⅲ～Ⅴ级患儿予联合抗凝治疗可减少或减缓缺血性心脏病的发生。

3.3 本研究的局限性与不足之处 虽然采用ECG、2DE、MDCT以及CAG 4种检查手段对于KD冠状动脉病变进行全面的形态学评估，但忽略了冠状动脉系统血液动力学的状况评价。近年来，血管内超声与病理组织学研究发现KD患儿无论是冠状动脉病变持续存在者、病变消退者或未发现病变者中均存在冠状动脉内膜过度增生，甚至在发病多年后仍可见到活跃的内膜过度增殖。因此，联合运用药物负荷试验(TTDE、放射性核素灌注显像)进行冠状动脉血液动力学评价，可提高缺血性心脏病早期检出率，并可揭示KD冠状动脉病变的远期预后，以及其对于成年期冠心病发生的潜在影响。

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