抗凝血药物现状及其研发动态

中图分类号：R973.2文献标识码：A文章编号：1006—1533(2009)08-0379-02

血栓形成，即局部血液凝块形成，是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病(包括深部静脉血栓形成和肺栓塞)发生和患者死亡的主要原因。其中静脉血栓栓塞为继心肌梗死和中风后的第三大心血管疾病死因，并是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。

抗血栓形成药物可按作用机制分为抗凝血药物、抗血小板药物和直接溶血栓药物等，临床上均能用于预防和治疗血栓形成(表1)。其中抗凝血药物靶向血凝级联，通常用于短期治疗动脉和静脉系统的血栓形成相关疾病，最广泛用途是预防心房纤维性颤动患者中风(表1)。

1现有抗凝血药物

半个多世纪来，抗凝血药物主要由维生素K拮抗剂和肝素类物质组成。其中华法林(warfarin)能够抑制某些凝血因子的维生素K依赖性激活，是现处方量最大的抗凝血药物，且至今仍是临床上唯一一个口服有效的维生素K拮抗剂和唯一一个获准长期应用的抗凝血药物。临床研究证实，华法林能够减少心房纤维性颤动患者64％的中风发生率。不过，尽管高度有效，但华法林也会带来严重甚至致死性的出血风险。此外，因药动学的个体差异性大且易受到饮食的影响，药物相互作用又很复杂，故华法林在临床实践中难以最优剂量用药。2008年，各种通用名维生素K拮抗剂的全球销售额超过7亿美元。

肝素类物质通过与各种血凝级联相关因子相互作用产生抗凝血效应，临床上主要用于短期预防血栓形成。由于需注射用药，肝素类物质还常被限用于住院患者或短期(≤42 wk)预防静脉血栓栓塞性事件。肝素类物质可进一步分为未分馏肝素类物质和低分子量肝素类物质两类，其中在使用未分馏肝素类物质时必须给予治疗监测和剂量调整。未分馏肝素类物质会使约3％的患者发生肝素诱导的血小板减少症(能致血栓形成并提高死亡率)，但低分子量肝素类物质的此副反应发生率要低得多。目前，处方量最大的低分子量肝素类物质是Sanofi—Aventis公司的依诺肝素(enoxaparin／Lovenox)。该药不仅已成为最常用来预防静脉血栓栓塞的药物，且也常被用于治疗急性冠脉综合征。依诺肝素是目前市场上销售额最高的抗凝血药物，2008年的全球销售额接近40亿美元。不过，在未来5年内，随着通用名药竞争和新型口服抗凝血药物的上市，预计依诺肝素的市场份额将会下降。

鉴于市场机会较大和现有药物各有缺陷，制药公司对新型抗凝血药物研究与开发的关注和投入已明显加大。当然，这些抗凝血新药的疗效应至少相当于现有药物，但安全性必须得到改善，特别是需降低出血风险，同时给药方案简便(如能口服等)。

2直接凝血酶抑制剂

凝血酶亦称Ⅱa因子，因会催化产生纤维蛋白并涉及其它凝血相关反应，所以是一非常合理的抗血栓形成治疗靶的。

现在市场上的肠胃外用直接凝血酶抑制剂主要用于经皮冠脉干预术后患者以及已发生肝素诱导血小板减少症或具此严重副反应风险的患者。在美国，凭藉优异的安全性和疗效，Medicines公司的比伐卢定(bivalimdin／Angiomax)已成为最常用于经皮冠脉干预术后患者的抗凝血药物。临床研究证实，与联用一种肝素类物质和一种血小板糖蛋白Ⅱb／IIa抑制剂相比，使用比伐卢定治疗能够减少59％的严重出血和47％的1年死亡风险。比伐卢定的专利将于2010年期满，预计此后该商标名药的市场份额将会受到通用名药的竞争而有所下降。

AstraZeneca公司的西美加曲(ximelagatra_n／Exanta)曾是全球范围内获准上市的第一个口服直接凝血酶抑制剂。但后因发现其存在肝毒性，所以于2006年退出了市场。2008年，Boehringer Ingelheim公司开发的第二个口服直接凝血酶抑制剂达比加曲(dabigatran／Pradaxa)先后在欧盟和加拿大获得批准，用于预防关节置换术后患者的静脉血栓栓塞。达比加曲也将在2009年内向美国FDA提出新药申请。需指出的是，达比加曲(包括任一口服抗凝血药物)的最大市场机会在于用于预防心房纤维性颤动患者中风这一用途。事实上，达比加曲在心房纤维性颤动患者中进行的Ⅲ期试验即将完成，估计2009年中期后可获最终研究结果。考虑到达比加曲具有较大的开发领先优势(较竞争者领先约3年时间)，故今后有望在预防心房纤维性颤动患者中风方面占据主导地位，进而终结“华法林时代”并迅速成长成为一个“巨型炸弹”型药物(年销售额超过10亿美元)。

3Xa因子抑制剂

Xa因子是一种凝血酶形成所必需的凝血因子。目前，有数个口服Xa因子抑制剂已进入临床开发后期阶段，其中包括Bayer和Johnson＆Johnson两公司的列伐沙班(dvawxaban／Xarelto)、Bristol—Myers Squibb和Pfizer两公司的阿匹沙班(apixaban)以及第一－三共公司的依多沙班(edoxaban)等。

列伐沙班已于2008年先后在欧盟和加拿大获得批准，用于预防关节置换术后静脉血栓栓塞。Ⅲ期临床研究证实，与依诺肝素相比，列伐沙班能够显著降低关节置换术后患者的静脉血栓栓塞、肺栓塞和全原因死亡发生率(依诺肝素和列伐沙班两组分别降低9.6％和18.9％)，同时不会增加出血风险。列伐沙班也已向美国FDA提出了用于此适应证的新药申请，且现还在进行用于心房纤维性颤动患者中风预防的Ⅲ期试验。

阿匹沙班原计划于2009年提出用于预防整形术后静脉血栓栓塞的新药申请。不过，由于在一项代号为AD－VANCE—1的重要试验中没有达到疗效至少相当于依诺肝素这一主要终点，上述计划已不可能实现。尽管遭遇此挫折，但阿匹沙班现仍在进行用于预防整形术后静脉血栓栓塞的另两项临床研究(即ADVANCE－2和ADVANCE－3这两试验)。除此之外，阿匹沙班目前也在进行用于预防心房纤维性颤动患者中风的Ⅲ期试验以及用于急性冠脉综合征患者的Ⅱ期研究。

第一－三共公司的依多沙班的开发策略与列伐沙班和阿匹沙班有所不同，其始终将获准用于预防心房纤维性颤动患者中风这一最具市场机会的适应证作为该药的首要研究目标，2008年年底已开始进行一项用于此用途的关键Ⅲ期临床计划。当然，依多沙班今后肯定亦会再进行用于预防静脉血栓栓塞和治疗急性冠脉综合征的相关研究。

4市场展望

预计全球抗凝血药物市场将从2008年的约62亿美元增长至2014年的近91亿美元(表2)，而其市场增长动力除老年人口增加和心血管疾病发病率升高之外，主要将归于较现有药物有实质性改进的新药的获准上市。至于该市场的最大组分——心房纤维性颤动患者中风预防领域，相信随着口服抗凝血药物的上市和市场渗透，华法林最终会被逐渐淘汰。

马培奇编译