新型类风湿性关节炎治疗药物托西珠单抗

中图分类号：R979.9文献标识码：A文章编号：1006—1533(2009)08-0358-03

2009年1月，欧盟委员会批准了由中外制药和Roche两公司共同开发的托西珠单抗(toeilizumab／RoActemra)，用于治疗成人中至重度活动性类风湿性关节炎。托西珠单抗属人源化单克隆抗体，具有新型作用模式，为白介素(IL)－6受体(IL6R)阻滞剂。本文就该药的作用原理、研究数据、临床地位和市场潜力作一简要介绍。

1领域背景

类风湿性关节炎是一种慢性炎症性疾病，以关节疼痛、肿胀和进行性的损毁直至因此病残为特征。过去十几年中，已有多种生物学疾病缓解性抗风湿病药物(DMAtLD)相继获准上市。这些药物以类风湿性关节炎的基础免疫一炎症过程为作用靶的，临床证实能够延缓患者的关节损毁进程，故已极大改善了该疾病的治疗结果。不过，相当比例的患者对现有DMAR9治疗没有响应或不能达到持续的响应，从而提示临床对新的、更有效的类风湿性关节炎治疗药物仍存在着客观需求。

2作用原理

类风湿性关节炎的疾病进程除涉及α－肿瘤坏死因子外，还与其它前炎症性细胞因子如IL—1和IL－6等直接相关。其中IL－6是一多效性细胞因子，在广泛生物学过程(包括调控免疫应答和炎症过程)中起着重要作用。

IL-6的信号传导是通过一种由配基结合的膜蛋白IL一6R(naiL-6R)和信号传导膜蛋白gp 130组成的受体系-统介导的。一种缺乏胞质域的可溶性IL 6R(sIL一6R)形态也能在与IL-6结合后再结合至gp 130，由此触发下游-信号传导事件。

一些证据已指出，IL－6与类风湿性关节炎的发病机理有关。例如，类风湿性关节炎患者滑膜中的IL－6表达提高，他们血清或滑液中的IL－6水平升高幅度亦与疾病严重程度间存在着对应关系。此外，小鼠研究显示，IL－6是胶原诱导性关节炎(CIA)发展所需物质，而给予抗IL－6R抗体则可以抑制CIA的进展。

托西珠单抗能够特异性地与SIL－6R和mIL－6R结合，从而抑制slL-6R和mIl－6R介导的IL－6的信号传导。托西珠单抗最早于2005年在日本获得批准，用于治疗一种罕见的淋巴增生性疾病(Castleman氏病，亦称巨大淋巴结增生病)。2008年，托西珠单抗又在日本获准治疗类风湿性关节炎和幼年特发性关节炎。

3研究数据

托西珠单抗减轻类风湿性关节炎体征和症状的安全性和有效性已得到5项随机、双盲、对照临床试验(研究I～V)结果的确认。这些试验中的受试者均为符合美国风湿病学学会(ACR)诊断标准的成人活动性类风湿性关节炎患者，他们在进入研究前至少存在8处触痛和6处肿胀关节。研究的主要终点都是在24 wk时达到以ACR标准衡量的疾病活动性程度降低20％以上(ACR20)的患者比例。托西珠单抗在所有试验中的给药方案均为每4 wk静脉内注射1剂4 mg／kg或8 mg／kg。

研究I包括673例患者，他们在随机化前6个月内未使用标准小分子DMARD甲氨蝶呤(methotrexate)治疗，且既往没有因毒性或缺乏响应而中止过甲氨蝶呤治疗病史。该研究结果证实，托西珠单抗8 mg／kg的治疗作用显著优于每周1次注射甲氨蝶呤疗法：24 wk时，托西珠单抗和甲氨蝶呤两组中达到ACR 20响应的患者比例分别为70％和53％。

研究Ⅱ包括1 196例已对甲氨蝶呤疗法没有适当临床响应的患者，他们在继续使用稳定剂量甲氨蝶呤治疗的基础上，再分别接受托西珠单抗4 mg／kg或8 mg／kg、或安慰剂进行盲法治疗52 wk。该研究的共同主要终点是预防以放射图像学评价的关节损毁。研究结果显示，托西珠单抗此两剂量治疗均能较安慰剂显著抑制患者的关节结构损毁进展。

研究Ⅲ在623例已对甲氨蝶呤疗法没有适当临床响应的患者中比较了托西珠单抗4 mg／kg或8 mg／kg合用稳定剂量甲氨蝶呤治疗的疗效。研究Ⅳ以1120例已对现有疗法(如一种或多种DMAR9治疗)没有适当临床响应的患者为对象，评价了托西珠单抗8 mg／kg合用DMARD和单用DMARD(两组剂量稳定且相同)治疗的作用。研究V包括499例已对一种或多种α－肿瘤坏死因子阻滞剂治疗没有适当临床响应或不能耐受的患者，比较了托西珠单抗4mg／kg或8 mg／kg合用甲氨蝶呤和单用甲氨蝶呤(两组剂量稳定且相同)治疗的疗效。

所有上述研究均显示，与对照组相比，托西珠单抗8mg／kg治疗组在24 wk时的ACR 20、ACR 50和ACR 70响应率都显著更高，同时到获得响应时间也更迅速(早至2wk后)，且响应程度能随治疗期延长而持续提高。对研究I、Ⅲ、Ⅳ和V的开放性扩展期研究还确认，托西珠单抗连续治疗24个月持续有效。此外，对各研究数据的合并分析也指出，托西珠单抗8 mg／kg的治疗作用优于4 mg／kg方案。

研究I—V中，患者在基线时的平均疾病活动性得分(DAS 28)为6.5～6.8。24 wk后，托西珠单抗和对照两组患者的DAS 28均值分别自基线减少3.1～3.4和1.3～2.1。托西珠单抗组中达到DAS临床缓解(定义是DAS 28得分<2.6)的患者比例显著高于对照组，24 wk时的数值分别为28％～34％和1％～12％。托西珠单抗治疗组在所有患者主诉方面也都显示获得了改善。

主要依据上述研究结果，托西珠单抗被欧盟批准联用甲氨蝶呤治疗已对既往一种或多种DMARD和(或)α－肿瘤坏死因子阻滞剂治疗没有适当临床响应或不能耐受这些药物治疗的成人中至重度活动性类风湿性关节炎患者。其中对甲氨蝶呤不耐性或不适继续使用甲氨蝶呤治疗者，托西珠单抗亦获准可以单药进行治疗。

4临床地位

现有类风湿性关节炎治疗药物可使约20％的患者达到严格的缓解标准，另使近40％的患者达到低疾病活动性水平。因此，仍有40％左右的患者处在中至高疾病活动性状态，进而表明临床对新的类风湿性关节炎治疗药物依然存在着实质性的需求。

随着欧盟批准抗IL－6R抗体托西珠单抗，类风湿性关节炎治疗药物中又增加了一类新型生物制剂。在此之前，类风湿性关节炎治疗用生物制剂中已有靶向细胞因子α－肿瘤坏死因子、B细胞以及IL－1和T细胞共刺激等药物类别。有关托西珠单抗的确切作用机制尚不清楚。但IL－6会影响B细胞、单核细胞和破骨细胞等细胞群，而这些细胞都被认为在类风湿性关节炎发病机理中起着重要作用。IL－6也会诱导肝急性期反应。托西珠单抗能够靶向上述部分甚至全部细胞的信号传导过程，所以可能有较其它生物制剂更宽的效应谱。

托西珠单抗的安全性也主要与其作用模式有关。例

如，托西珠单抗会提高感染风险(其它生物制剂也是这样)。托西珠单抗也会提高脂质水平，这可能是其抗炎活性所致，潜在的心血管风险有待今后临床的长期观察。托西珠单抗还会提高肝酶水平(特别是在与甲氨蝶呤合用时)，尽管至今尚元会致发展产生药物诱导性肝炎的证据。

托西珠单抗对各类类风湿性关节炎患者均有作用。合用甲氨蝶呤时，托西珠单抗治疗活动性类风湿性关节炎有效，且不论患者既往是否接受过甲氨蝶呤、其它合成DMARD或α-肿瘤坏死因子阻滞剂的治疗。另外，临床研究还发现，托西珠单抗单药治疗早期类风湿性关节炎的疗效优于甲氨蝶呤。

与其它生物制剂类似，托西珠单抗在临床试验中也显示，其治疗响应率会随患者在接受该药治疗前的病程延长或既往疗法数的增加而降低。为尽力维持类风湿性关节炎患者的关节功能以及最大程度地阻止关节损毁进展，控制疾病的活动性在临床上至关重要。通常，要达到低水平的疾病活动性或至少ACR指标改善70％才意味着获得了非常好的治疗响应。不过，即使是对无既往甲氨蝶呤治疗史的早期类风湿性关节炎患者，这种程度的响应在使用甲氨蝶呤治疗时亦仅能达到20％～25％，合用α－肿瘤坏死因子阻滞剂后可提高到30％～40％。对曾接受过甲氨蝶呤治疗的活动性类风湿性关节炎患者，他们接受甲氨蝶呤加生物制剂治疗能够达到的此水平响应率降至20％～25％；而对α－肿瘤坏死因子阻滞剂治疗失败后再接受另一类生物制剂治疗的活动性类风湿性关节炎患者，该程度的响应率只有10％～15％。

鉴于现已有数类靶向不同细胞或细胞因子的生物制剂，故明确哪类生物制剂是类风湿性关节炎患者或亚群患者的最好治疗选择便显得日趋重要和迫切。遗憾的是，迄今临床还不能预言哪类药物可使患者获得最好的治疗响应。总的来说，各类生物制剂治疗类风湿性关节炎的响应率相当，医师目前主要依据自己对某类药物的熟悉程度以及毒、副反应和剂量方案进行选择。

5市场潜力

全球类风湿性关节炎治疗药物市场规模现已达到约107亿美元，且近3年的增长率均保持在20％左右。类风湿性关节炎治疗药物市场目前主要为α－肿瘤坏死因子阻滞剂占有，这类药物包括Amen和Wyeth制药两公司的依他西普(etanereept／Errbrel)、Abbot公司的阿达目单抗(adal—imumab／Humira)以及Johnson&Johnson公司的英芙昔单抗(infliximab／Remicade)。2008年，依他西普和阿达目单抗仅用于治疗类风湿性关节炎的销售额就分别达57亿和38亿美元，英芙昔单抗用于包括类风湿性关节炎在内的各适应证的总销售额也近48亿美元。除此之外，Bristol—MyersSquibb公司最近上市的靶向IL－1和T细胞共刺激药物阿巴西普(abatacept／Orencia)，其2008年的销售额为3.61亿美元。

托西珠单抗是中外制药和Roche两公司共同开发的药物，不仅是迄今世界范围内获准上市的第一个抗IL－6R单克隆抗体，而且也是至今已经临床证实单药治疗类风湿性关节炎的疗效优于现标准一线疗法甲氨蝶呤的第一个生物制剂。托西珠单抗在类风湿性关节炎治疗领域中最可能被首先用作二线生物疗法。因此，该药会在市场上直接面对已获临床广泛认可的α－肿瘤坏死因子阻滞剂等的激烈竞争。有关分析家们预测，托西珠单抗的市场渗透速度将相对平缓，其销售额至2013年估计能升至4.60亿美元。托西珠单抗的潜在适应证还包括多发性骨髓瘤、克罗恩氏病(即节段性回肠炎)和系统性红斑狼疮等。

(马培奇编译)