一类创新药苯胺洛芬注射液初步药效学和安全性研究

王　伟　欧慧瑜　梁惠婵　肖百全　黄远铿　杨　威

【摘要】目的：从药效学、安全性两方面对一类新药苯胺洛芬注射液进行评价，并推测其开发前景。方法：通过小鼠扭体试验、二甲苯致小鼠耳廓肿胀试验、急性毒性试验来考察苯胺洛芬注射液的抗炎、镇痛和安全性，并选用氟比洛芬酯注射液进行对比研究。结果:苯胺洛芬注射液能显著减少小鼠的扭体反应次数，ED50为7.9mg/kg；急性毒性试验结果表明苯胺洛芬注射液LD50>900mg/kg。结论：苯胺洛芬注射液抗炎、镇痛作用与氟比洛芬酯注射液相似，但安全性优于氟比洛芬酯注射液。

【关键词】苯胺洛芬;氟比洛芬;药效学研究

【中图分类号】R914【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2009)12-0003-02

1材料与方法

1.1材料①昆明种小鼠、NIH小鼠，SPF级，雌雄各半，15～18g，从广东省医学实验动物中心购进。动物合格证号：0026628、0026959。②氟比洛芬酯注射液，生产厂家：北京泰德制药有限公司。批号：5066SX，规格：50mg/5ml/瓶。成人临床使用剂量为50mg/次。③0.9%氯化钠注射液，昆明市宇斯药业有限责任公司，批号：060626-07；规格：100ml/瓶。贮藏条件：阴凉处，密闭保存。有效期至：2008年12月。④电子天平：BS224，Satorious

1.2方法

1.2.1剂量设计苯胺洛芬注射液拟定的成人临床用量为94mg/次（以苯胺洛芬计），一日1～2次，用0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注。小鼠设计剂量为3、6、12、24、48mg/kg（按等效剂量法折算约相当于成人临床每次拟用量的0.25、0.5、1、2、4倍），氟比洛芬酯注射液采用等剂量法进行研究。根据预试验可知苯胺洛芬900mg/kg一日内分两次静脉注射给药，未见小鼠死亡，因此，采用最大给药量法进行研究，剂量设定为900mg/kg，一日内分两次静脉注射给药。

1.2.2试验方法

1.2.2.1苯胺洛芬注射液对冰醋酸致小鼠扭体试验的影响[1]选用检疫合格的NIH小鼠110只，雌雄各半，按体重随机分成11组，每组10只，即：模型组、苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E组（剂量依次为：3、6、12、24、48mg/kg），氟比洛酚酯注射液A、B、C、D、E组（剂量依次为：3、6、12、24、48mg/kg）。实验时各小鼠尾静脉给予相应的药物，给药容积：0.1ml/10g体重，给药后0.5小时按10ml/kg腹腔注射0.7%HAc致痛，然后立即观察15min内各鼠的扭体反应，并记录扭体次数，计算抑制率。

1.2.2.2苯胺洛芬注射液对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响[2]选用检疫合格的昆明种小鼠110只，雄性，体重15-17g。检疫结束后按体重随机均衡分成11组，每组10只，即：模型组、苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E组（剂量依次为：3、6、12、24、48mg/kg），氟比洛酚酯注射液A、B、C、D、E组（剂量依次为：3、6、12、24、48mg/kg）。实验时于各鼠右耳廓涂二甲苯（0.03mL/只）致耳廓肿胀，以左耳作对照，涂二甲苯30min后尾静脉给予相应的药物，给药容积：0.1ml/10g体重，给药后1小时脱颈椎处死小鼠，用直径8mm的打孔器将双耳同部位等面积切下，用精密电子天平称重，右耳片重减去左耳片重的重量之差即为肿胀度。

1.2.2.3苯胺洛芬注射液急性毒性试验研究[3]选用检疫合格的NIH小鼠40只，雌雄各半，检疫结束后按体重随机均衡分成两组，即空白组和苯胺洛芬注射液组，每组20只。分组后直接抽取苯胺洛芬注射液原液进行尾静脉注射给药，0.2ml/10g/次，一日内给药两次，间隔4小时。观察给药后动物体重变化、饮食、外观、行为、分泌物、排泄物等。记录所有动物的死亡情况、中毒症状及中毒反应的起始时间、严重程度、持续时间、是否可逆等。中毒症状观察内容参照《化学药物急性毒性研究技术指导原则》中附录一。每次给药后持续观察2～4小时，以后每天观察1-2次，持续观察2周，记录动物毒性反应表现及出现和恢复时间，于给药后第2、4、8、11、15天称量动物体重及测定饲料摄取量。中毒死亡或濒死动物及时进行大体解剖，其他动物在观察期结束后，脱颈椎处死，进行大体解剖，当发现器官出现体积、颜色、质地等改变时，则对改变的器官进行组织病理学检查。

2结果

2.1苯胺洛芬注射液对冰醋酸致小鼠扭体试验的影响试验结果（表1）表明：苯胺洛芬注射液A、B、C、D、E各剂量组与模型组比均能显著抑制冰醋酸致NIH小鼠的扭体次数（P<0.05或P<0.01），ED50及95%可信限为：7.9（4.7～13.5）mg/kg；氟比洛酚酯注射液A、B、C、D、E各剂量组与模型组比较也能显著抑制冰醋酸致NIH小鼠的扭体次数（P<0.01），ED50及95%可信限为：6.3（4.3～9.3）mg/kg；但是苯胺洛芬注射液与氟比洛酚酯注射液各对应剂量组组间比较小鼠的扭体次数无显著性差异，表明苯胺洛芬注射液与氟比洛酚酯注射液对抗冰醋酸致NIH小鼠扭体的作用强度相近，这些结果均提示苯胺洛芬注射液具有对抗冰醋酸致NIH小鼠扭体的作用，其作用强度与氟比洛酚酯注射液相近但稍弱。

2.2苯胺洛芬注射液对二甲苯致小鼠耳廓肿胀的影响试验结果见表2。

2.3苯胺洛芬注射液急性毒性试验研究实验结果（表3、4）表明：第一次给药后动物均出现俯卧、闭眼、少动或不动等症状，部分动物出现惊跳反射、呼吸加深、翻正反射消失的症状，半小时后开始逐渐恢复，1.5小时后可爬行，4小时后基本恢复正常。给药后第2天出现负增长，一周后给药组动物体重与空白对照组比较，差异无显著性意义。给药后第1～2天与第2～4天给药组动物摄食量减少。

3讨论

非甾体抗炎药(NSAIDs)作为处方用药已经长达近百年的时间，近年来，随着NSAIDs的广泛使用，其缺点也逐渐暴露。苯胺洛芬从化学结构上分属芳基烷酸类，试验结果表明具有良好的镇痛、抗炎作用，安全性好（LD50>900mg/kg），远远高于氟比洛芬酯注射液的半数致死量（350mg/kg）。根据该结果推测，苯胺洛芬注射液应该具有良好的开发前景。

参考文献

[1]方治平,刘小康，等.洛芬待因镇痛作用的组方分析［J］.中国临床药理学与治疗学,2000,5(1):74-75.

(收稿日期：2009.03.10)