常用被动免疫制剂的安全性及与主动免疫制剂联合应用的注意事项

谢广中

(上海生物制品研究所, 上海 200051)

被动免疫制剂包括抗毒素、抗血清和人源特异性免疫球蛋白3类。这3类制剂具有抗体属性，是通过直接输注循环抗体来实现被动免疫的目的，使机体获得短暂而有效的免疫力，起到对相应疾病的保护，使接受者产生抗感染的免疫治疗作用[1]。常用被动免疫制剂按其类型和作用见表1：

由于被动免疫制剂性质的决定，以及使用不当等原因，也会发生一些不良反应。本文就被动免疫制剂的安全性及与主动免疫制剂联合应用需注意的事项作以下介绍。

1常用被动免疫制剂不良反应的发生原因

目前国内被动免疫制剂，如抗毒素和抗血清多系由免疫的马血浆经胃酶消化用盐析法制备而成，虽然经过高度纯化，但其本质仍为动物血清异性蛋白，故这些制剂存在着引起过敏反应的致敏因子。以往一向认为丙种球蛋白是人血的正常成分，注射后一般不会出现不良反应。近年来，由于丙种球蛋白的品种和用量日益增多，也时有发生不良反应的报道。

由马血浆特异性蛋白引起的变态反应有Ⅰ型变态反应和Ⅲ型变态反应两种最为常见。Ⅰ型变态反应是抗毒素、抗血清应用后的常见不良反应，其表现形式以荨麻疹、血管性水肿和过敏性休克出现。马血清引起的过敏性休克，除与组织胺等过敏介质有关外，还有血浆中的过敏毒素参与，故症状一般较重。Ⅲ型变态反应典型的表现为血清病，这是一种抗原—抗体复合物所致的反应。

由于丙种球蛋白放置的时间过长或受热，或制造过程中血红蛋白未能除尽，致使IgG聚合物增多，在不慎作静脉注射或反复肌内注射后引起的类过敏反应。若注射了含异性IgG(GM)丙种球蛋白也可使重复注射者发生类似输血反应的不良反应。IgA缺乏者若产生抗IgA抗体或少数对象体内含有微量IgA抗体，如果注射丙种球蛋白，可引起过敏反应。过敏反应系抗IgA的IgG抗体介导，少数为IgM和IgE，见于绝对选择性IgA缺乏伴有或没有IgG亚型缺陷病人而引起[2]。

由其他原因引起的不良反应，如抗毒素或抗血清中的非特异性物质和热原质可引起发热反应。丙种球蛋白热原过高，也可引起发热反应，残留血红蛋白可引起注射局部疼痛。

2 常用被动免疫制剂的不良反应

2.1抗毒素和抗血清可能引起的不良反应

抗毒素和抗血清的不良反应以过敏性皮疹为多见，其中又以荨麻疹为常见，一般在使用后半小时、数小时以至数日发生[2]。过敏性皮疹可单独发生，或和过敏性休克同时出现。皮疹的治疗一般用抗组织胺药物，少数严重的需用激素治疗。

抗毒素和抗血清注射后还可出现血管性水肿，发生在注射后1～2日内[2]。除注射局部外，也可表现为全身性水肿，以眼睑、喉头水肿为多见，尿道水肿亦可发生；有瘙痒、麻木、肿胀感；有时可伴有过敏性皮疹出现。治疗用热敷和抗组织胺药物。预后良好。

过敏性休克是抗毒素或抗血清使用中最严重的过敏反应，可在注射中或注射后数分钟至1小时内突然发生，但以10分钟左右发生最多。如不及时抢救，常因血压下降、循环衰竭而死亡。需用1：1000肾上腺素抢救。稳定后用抗组织胺药物，少数严重的需用激素治疗。

血清病是抗毒素或抗血清引起的特有的不良反应。多在患者治疗过程1～2周内发病，少数可在3日内发生。广泛性淋巴结肿是血清病的第一体征，偶有脾肿大。90%左右病例的皮疹为荨麻疹，少数为斑丘疹或紫癜；30%的病例可没有皮疹出现。部分病例在起病3～4日发生低热，多在38℃左右。约半数病例发生关节疼痛。此外，血检可见中性粒细胞增多和红细胞沉降率加快，常有一过性蛋白尿，个别人有血尿，严重的可发生血管性水肿或器官水肿。多数病例可自愈，重症需作抗过敏及对症治疗，必要时用激素。

发热反应主要是抗毒素或抗血清中的非特异性物质和热原质引起的，一般时间较快，注射后1小时至几小时即可发生，少数在5至6小时发生，中等热度偏多，亦可见高热。热退较快，当天多可退去，是其特点。

2.2 免疫球蛋白可能引起的不良反应

热原性发热是丙种球蛋白注射后引起的反应。静脉误注大量丙种球蛋白，一般在注射后30分钟至1小时出现发热，体温逐渐升高，2至4小时达高峰，最高可达39～41℃，6～8小时后很快恢复正常。肌内注射偶见轻度周身不适反应 [2]。

对含抗体者注射丙种球蛋白发生的过敏反应，主要表现为皮肤的荨麻疹或类似皮疹，也可能表现为轻度的过敏反应症状。因重复注射引起的过敏反应，则以寒颤、发热和荨麻疹为主要表现。但因注射剂量小，症状不如输血的不良反应严重[2]。

3 常用被动免疫制剂及与主动免疫制剂联合应用和注意事项

被动免疫制剂有时单独应用于某些疾病的治疗，如肉毒抗毒素之用于肉毒中毒(由肉毒杆菌毒素引起)，蛇毒抗血清之用于毒蛇咬伤后蛇毒毒素中毒等；凡有主动免疫制剂的，如白喉、破伤风、乙型肝炎、狂犬病等均需同时或先后联合应用；而应用抗狂犬病血清或狂犬病人免疫球蛋白时，还需配合有关的综合治疗。被动免疫制剂，特别是抗毒素、抗血清或人源免疫球蛋白，不论是单独应用或与主动免疫制剂联合应用，其共同的注意事项基本一致。现以狂犬病防治中的主动免疫制剂狂犬病疫苗与被动免疫制剂抗狂犬病血清为代表进行介绍。

3.1 不同种类被动免疫制剂的选择

由于狂犬病疫苗质量的不断提高，其免疫效果和安全性已得到证实。过去对疫苗中添加剂安全性担心的人血白蛋白，疯牛病等问题已得到澄清[3，4]。尽管高质量的狂犬病疫苗中细胞培养附加剂小牛血清含量已被控制在极微量水平，其与抗狂犬病血清联合使用，仍是引起过敏反应的原因之一，因此被动免疫制剂的选择是重要的。

目前用于狂犬病防治的被动免疫制剂有两种：人源抗狂犬病免疫球蛋白(HRIG)，以下简称免疫球蛋白；马源抗狂犬病血清(ERIG)制成的高纯化F(ab')2产品，即纯化的抗狂犬病血清，以下简称抗血清。其他的狂犬病被动免疫制剂正在研制过程中，尚未大规模使用。

免疫球蛋白异源性小，接种不良反应发生率低，但价格较高。其半衰期14～21天较抗血清的7～14天长，所以WHO建议，对多部位重度暴露的病例和免疫功能低下者，应采用免疫球蛋白进行被动免疫。由于目前抗血清的纯度较高，过敏反应和血清病的发生率已很低。泰国的一项研究表明，该国用瑞士或法国产的抗血清的过敏反应发生率为2.85/10万，其中血清病的发生率为1.0%～1.6%。泰国的另一项报道，419人暴露后使用意大利Sclava公司的抗血清，1个月内15人出现血清样病症状，发生率占3.58%，仅1人需短期住院治疗。抗血清价格仅为人免疫球蛋白的1/10，在目前人免疫球蛋白供不应求的情况下，在发展中国家包括我国在内，只要正确使用，抗血清不失为一种安全、有效的产品，是狂犬病暴露后的首选被动免疫产品(严重犬伤例外)。

综上所述，免疫球蛋白和抗血清各有优缺点，应根据实际应用情况，正确选择。免疫球蛋白制备要求高，而抗血清制备工艺较易；人血来源有限，理论上存在感染血源性传染病的潜在危险，而抗血清来源较易，无血源性疾病潜在感染的担心；免疫球蛋白与人同源，不属异种蛋白，不会引起过敏反应，而抗血清尽管纯度已经提高，但仍会发生过敏反应；抗血清较人免疫球蛋白价廉，患者易于承受。此外，由于用人血制备，可能还存在伦理道德的非议，而抗血清则无此之虞[5]。