抗生素的警钟

刘海文　张明辉

据报道，有人生病，经过医生的检查，发现罪魁祸首竟然是抗生素。抗生素是很多家庭常备的药物，抗生素究竟是好东西或坏东西?到底该怎样正确使用抗生素?您在合理使用抗生素方面有没有为自己筑起一道坚固的健康安全防线?您有没有曾经不合理地使用过抗生素呢?

都是抗生素惹的祸

案例1

2009年春节后不久，北京协和医院感染内科的主任医师刘正印碰到了一个棘手的病人。患者是重症监护病房一名年仅21岁的女孩，刚刚接受了肺移植，但医生就在她的胸水和痰液中发现了高度耐药的鲍曼不动杆菌。它能抵抗我们手头的几乎所有抗生素。这种微生物仅对一种名叫多粘菌素的药物敏感。多粘菌素是一种很老的抗生素，但由于对肾脏有严重的损伤，早已退出市场。

事实上，即使能找到多粘菌素，刘正印也不敢用，因为病人恰巧患有肾功能衰竭。刘正印拿到化验报告后，边看边问自己：还有什么办法能对付这种“超级细菌”呢?

所谓“超级细菌”，是指那些几乎对所有抗生素都有抵抗能力的细菌，它们的出现恰恰是因为抗生素的使用。这名携带“超级细菌”的患者，在13岁时就被诊断出肺部囊性纤维化——这是一种极易受到细菌感染的疾病。因此，在过去的8年，她一直在反反复复地使用各种抗生素。大量的抗生素虽然杀死了无数试图侵蚀女孩的细菌，但也“锤炼”出了不再害怕它们的“超级细菌”。

案例2

2008年11月5日上午，复旦大学附属儿科医院感染病房主任赵国昌的专家门诊刚开始接诊病人，一位年轻母亲抱着婴儿坐进诊室，就焦急地求救。

赵主任一看，一岁多的小女孩，消瘦得很厉害，蜡黄的小脸因为发烧，脸颊红扑扑的，萎靡不振地靠在妈妈的怀里，小小的眉头总是紧蹙着，不时还剧烈地咳嗽几声，伴着明显的喘息。仔细一检查，孩子的口腔中有白色成片的口疮，会阴部有密集红疹。

家住上海市浦东区的汪女士开始讲述女儿的患病经过茜茜(化名)现在1岁多，国庆节时一家三口开车去郊外玩了几天，刚回家，茜茜就开始连咳带喘的。可能是玩的时候受凉感冒吧，汪女士找出了家里备着的小儿止咳糖浆，给孩子喝了两天，不仅没好转，咳喘反而越来越重了。汪女士赶紧带孩子到家附近的一家二级医院儿科，医生没有做什么检查，就开出了用药处方：头孢曲松钠静脉滴注，连用两周。

但是打了两周的吊瓶，孩子的情况并没有好转，不仅咳喘更厉害了，还开始发烧。医生又更改了用药处方：换阿奇霉素静脉滴注，配合阿莫西林口服，又是一周的时间。眼看孩子的病更重了发烧经常烧到39度多，孩子越来越瘦，还开始腹泻，天有时会拉10来次，大便有时像水一样，有时有豆腐渣样的东西，而且还有泡沫。给孩子喂东西，刚一吃点就哭，妈妈一看她的嘴里竟然有一块块白色的东西。她还总爱用手去抓外阴部，原来孩子小屁股上布满了红疹，茜茜烦躁得经常哭个不停。

茜茜嘴里长的是典型的鹅口疮。是由霉菌感染引起的，而外阴处的红疹也可能源于此。赵主任给茜茜开出了几项检查项目：血象、大便化验、胸部×片。检查单上，白细胞并不高，不是细菌感染：大便化验霉菌两个加号：肺部有淡淡的，絮状阴影。检查结果证实了赵主任的猜想：全身多发性霉菌感染。

“这都是滥用抗生素造成的!”赵主任说，“茜茜最初出现咳喘，不排除病毒感染或伴有过敏的情况应该对症治疗，但医生不分青红皂白上来就用抗生素，而且一开始用的就是头孢曲松钠，这是第三代头孢类抗生素，也就是抗生素中的高级药。接着又用了阿奇霉素、阿莫西林，这样不仅容易造成耐药，长时间的抗菌治疗，让孩子体内菌群失调，霉菌乘机大量繁殖。而霉菌感染相对来说是比较难控制，尤其是多发性的，会使机体抵抗力严重下降，甚至危及生命。”

赵国昌给茜茜停用了抗生素，改用抗霉菌药物等治疗，经过10天左右的治疗，茜茜口腔中的鹅口疮消退了，拉肚子的次数也越来越少。

抗生素滥用

2D09年第14个世界防治结核病日，我们却得到了这样一组数据：目前全世界每年新增将近1000万个结核病病例，每年约有300万人死于结核病：单在中国，目前就有活动性肺结核病人450万。

曾经因为抗生素的杀菌威力而一度近乎绝迹的结核病卷土重来。更要命的是，今天的结核病病菌多数是具有强耐药能力的所谓“超级细菌”，我们仿佛又回到了无抗生素时代。

导致这一结果，我们每一个人都有责任——正是因为我们每一个人对抗生素的滥用，促使细菌进化至耐药：同时，曾经遥远的“超级细菌”现在已经与我们每一个人都极度接近。

抗生素，中国人习惯叫“消炎药”，作为家庭的最常备药，人们只要有点儿头痛发热，都会习惯性地吃上几片。

肖永红等人调查推算，中国每年生产抗生素原料大约21万吨，除去原料出口(约3万吨)外，其余18万吨在国内使用(包括医疗与农业使用)，人均年消费量在138克左右——这一数字是美国人的10倍。

可以说，当今几乎没有一个人一辈子未曾用过抗菌药。以拥有1600万人口的上海市为例，近五年的抽查发现，40多家样本医院使用的各类药物中，抗菌药物的费用高居首位，年消耗5亿～9亿，约占全部药品费用的1／3。

在所有药品里，消费前十位中，抗生素占去半壁江山，如头孢拉定、头孢曲松、环丙沙星、左氧氟沙星等。对于当今抗菌药物，尤其是抗生素，人们需要有正确的认识。据1995-2007年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49％，其中细菌感染性占全部疾病的18％-21％。也就是说，真正需要使用抗生素的病人数不到20％，80％以上属于滥用抗生素。

暨南大学第一附属院儿科教授伍曼仪说，滥用抗生素和输液是中国小儿治疗发烧的最大误区，“95％的感冒是由病毒引起，在前三天一般不适合用抗生素。在这个时候用一些抗病毒的中成药效果会更好”。

现在家长动辄就建议医生给感冒小儿打吊针，儿童已成为滥用抗生素恶果中的最大受害者。

伍教授说，最直接的影响就是导致儿童身体里面细菌耐药率增高。以前一支青霉素就搞定，现在头孢一代、二代效果也不一定有效，要用到三代了，头孢曲松钠就是头孢三代药物。

其次，由于儿童身体内的各种器官发育还不成熟，抗生素很容易残害或者潜在地残害儿童的身体器官，例如许多抗生素都是通过肝脏代谢的，滥用抗生素就容易造成肝脏功能的损害，又如氨基糖苷类抗生素容易造成儿童耳聋和肾损害；喹诺酮类药物如环丙沙星等对儿童软骨有潜在损害；氯霉素则可导致骨髓抑制和儿童灰色综合征。

另外，滥用抗生素，容易致菌群失调，降低儿童机体抵抗力，进而引起二重感染。所谓二重感染是指人首先有细菌或者病毒感染，经大量使用抗生素以后，出现真菌感染，例如鹅口疮、念珠菌肠炎、全身性念珠菌、曲菌感染等。此外，还增加了药物引起人体过敏的机会。

有人认为，儿童哮喘病的增多，与滥用抗生素有很大关系。

“来儿科就诊的患儿80％-90％都是因为上呼吸道感染，其中上呼吸道感染约90％都是病毒引起，不需要使用抗生素。但实际上临床约90％上呼吸道感染应用了抗生素。”上海交通大学附属新华医院儿内科主任鲍一笑教授用3个90％，道出了抗生素在儿科滥用的普遍状况。

在国外，儿童感冒发烧，医生很少会开抗生素，一般会让孩子多喝水，并且采取温水擦浴等物理降温方法。因为发烧如果不合并细菌感染，一般3～5天是自然的病程，即使不用药，一般体温也会降下来。赵国昌主任说，“国外有非常严格的抗生素指南，绝不允许随便使用抗生素。”

北京协和医院感染科主任王爱霞说，某种抗生素用得越多，就越容易产生耐药性。

受到这种情况的影响，在渡过20世纪90年代前的开发热潮后，许多大的制药公司越来越不愿意为研发抗生素埋单。其原因除了抗生素开发到一定程度后，再开发新的品种所需的研发费用越来越高外，更重要的是快速的失效使医药公司的巨大投入得不到产出补偿。

失效只是滥用带来的一个恶果。它还造成了医疗费用的无谓增长和病患的死亡。抗菌药在杀菌的同时，也会造成人体损害，如影响肝、肾脏功能、胃肠道反应及引起再生障碍性贫血等。另外，它也可能导致二重感染：在正常情况下，人体的口腔、呼吸道、肠道都有细菌寄生，寄殖菌群在相互作用下维持着平衡状态。如果长期使用广谱抗菌药物，敏感菌会被杀灭，而不敏感菌乘机繁殖，未被抑制的细菌、真菌及外来菌也可乘虚而入，诱发又一次的感染。

据专家估计，2005年，由于抗生素的不规范使用导致医疗费用不合理增长达800亿元之巨。在不良反应致死的病例中，抗生素滥用也是主要罪魁之一。“20万死亡患者中，40％是死于抗生素滥用的。”有关专家说。

抗生素为何在国内如此被滥用

既然后果如此糟糕、如此严重，为什么抗生素还在大量无节制地使用呢?记者在采访中发现，这其实是由患者用药误区、医生喜欢“撒大网捞小鱼”以及企业商厂受利益驱动等多方合力推动的结果。

目前，我国对医疗事故采取“举证倒置”，为防范风险，医生往往会“撒大网捞小鱼”。一些小手术，即使没有必要用高档抗生素，为防止感染，就用高档抗生素，甚至两三种联合，本来只需用七天，就用上十天。另外，医院在目前国内医药不分家的情况下，出于创收的考虑，医生受利益驱动多开药开贵药。

另一个重要原因则是患者自身原因。

中山大学第一附属医院急诊科主任廖晓星教授说，一方面，现在的病人认为“看病贵”，不愿意看医生，就自己到药店买药，小小的感冒也去买抗生素，也是造成抗生素滥用的一个原因。而药店不严格执行抗生素凭处方销售，助推了抗生素滥用。另一方面，有一些病人误认为药越多越好，主动要求医生开抗生素。在临床上，经常会见到这样的病人，在用药以后，自我感觉良好，要求医生继续用药，他不知道病情不同，治疗方案也要更改，用药更是有所区别。有些病人喜欢自己选择给药方式，认为打吊针好得快，他们不知道静脉给药有很多风险。廖晓星说，药品是特殊商品，医生不提倡病人随便点药购药。

另外，全国有几十家抗生素生产厂家，供远大于求，为争夺有限的市场各显神通，以带金销售等方式，千方百计将抗生素卖到消费者手中，客观上也助长了抗生素滥用。

廖晓星强调，抗生素本身是好东西，但要在医生的指导下，根据病人病情及个体差异用到点子上，否则适得其反。

事实上在中国，抗生素滥用问题很早就引起了科学家和政府的注意。

卫生部合理用药专家委员会副主任委员吴永佩回忆说，在2001年，他就受卫生部委托，开始参与编写《抗菌药物临床应用指导原则》。这一原则于2004年颁布实施，并首次在中国国内建立系统的“细菌耐药监测网络”。但由于执行力度不够，问题依然很严峻。

2003年6月，SARS席卷中国期间，哈尔滨医科大学校长杨宝峰发表论文《滥用抗生素的危害与“非典”发生的启示》，文中指出，在举国上下抗击SARS的战斗中，更应充分认识到滥用抗生素带来的危害，更应加强抗生素使用管理，防止广大人民群众和医务人员为防治SARS而滥用抗生素，在短时间内出现耐药微生物的急剧增加，再次引发新的问题。

其后，新华社记者据此论文写成“内参”，被国家有关领导人阅读后作出重要批示。以致SARS期间，关于如何在中国实现抗生素科学使用的具体建议，被下发到各省有关部门。

令人惋惜的是，这并未阻止抗生素类药物在SARS期间的大量使用。在90多家医药类上市公司里，1／3的上市公司牵扯到SARS药品的生产，其中真正获益的主力即为生产抗生素的企业。

“超级细菌”与环境有关

与此同时，抗生素在养殖业中的应用突飞猛进。“在中国，每年有一半的抗生素用于养殖业。”肖永红说。然而，这些药物并非用于治疗生病的动物，而是用于预防动物生病。因为目前大规模集约化饲养，很容易爆发各种疾病。

另外，在饲料中添加抗生素，可以促进动物生长，这已是养殖业内通行的做法。有一种理论说抗生素杀死了肠内细菌，减少了它们对能量的需求，使得动物能够获得更多的食物，因此长得更快。

但这样做的后果是，在农场周围的空气和土壤中、地表水和地下水中、零售的肉和禽类中，甚至是野生动物体内到处都充斥着抗生素。这些抗生素可以通过各种途径，在人体内蓄积。它不仅会导致器官发生病变，而且能把人体变成了一个培养“超级细菌”的小环境。刘正印表示，现在有许多携带“超级细菌”的患者，既没有传染病史，也没有住过医院，病因十分蹊跷，“这很可能与环境有关”。

刘正印说，如今“超级细菌”的名单越来越长，包括产超广谱酶大肠埃希菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药结核杆菌。其中，最著名的一种是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(简称MRSA)。

金黄色葡萄球菌是一种常见的病菌，可引起皮肤、肺部、血液、关节感染。当年，弗莱明偶然发现青霉素时，用来对付的正是这种病菌。但随着青霉素的广泛使用，某些金黄色葡萄球菌开始出现了抵抗力，能产生青霉素酶，破坏青霉素。

为了对付耐药的金黄色葡萄球菌，科学家又研制出一种半合成青霉素，即甲氧西林。1959年应用于临床后，取得了很好的疗效。然而，仅仅时隔两年，在英国又出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌——MRSA。

MRSA对许多抗生素都有耐药性，进化出来后，以惊人的速度在世界范围内蔓延。据估计，每年大约有数十万人因此而住院治疗。

中国尽管到了20世纪70年代才发现MRSA，但这种“超级细菌”蔓延的速度却十分惊人。1978年，医务人

员在上海抽检了200株金黄色葡萄球菌，分离出的MR-SA还不到5％。“而现在，MRSA在医院内感染的分离率已高达60％以上。”北京大学临床药理研究所肖永红教授说。他刚刚完成了一份针对中国抗生素滥用问题的研究报告。这意味着，在医院的病人体内，有超过六成的金黄色葡萄球菌，是难以杀灭的MRSA。

与MRSA同样具有强耐药性的泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌，则对所有已知的抗生素耐药，它们被称为“超级细菌”。

2006年10月，肖永红承担了中国科学技术协会的重大政策性研究课题“抗生素滥用的公共安全问题研究”。课题组对北京、湖北、四川、山东、宁夏五省市区的调查显示，目前国际医学界公认的“超级细菌”在中国已十分普遍，它们已经成为医院内感染的重要病原菌。

事实上，医院正是“超级细菌”产生的温床。“它们之所以在医院里流行，是因为那里使用抗生素频率与强度最大。”肖永红说。他们调查发现，在中国住院患者中，抗生素的使用率达到70％，外科患者更是几乎人人使用，比例高达97％。

不论是医生还是患者都乐意使用新型、广谱抗生素，而这些本来是应该用于严重感染、挽救患者生命的。肖永红说，医院使用最多的10种抗生素中，超过一半都是新型抗生素。

耐药性越强，意味着感染率和死亡率越高。肖永红等专家调查发现，在住院的感染病患者中，耐药菌感染的病死率(11.7％)比普通感染的病死率(5.4％)高出一倍多。也就是说，如果你感染上耐药菌，病死的几率就增大了一倍。

抗生素都对细菌产生不了作用怎么办

在抗生素的黄金时期——20世纪60到80年代，随着越来越多抗生素的发现与使用，面对细菌，人类似乎一下子拥有了大批武器。遇到很多葡萄球菌感染病例，医生们大都不假思索地注射青霉素，效果显著。

但人们也很快发现，事情在悄悄起变化。以青霉素作为案例来说，它刚投入使用的时候，一天用100、200个单位就很有效了，后来使用剂量明显上升，再后来，即使剂量上升药效也很差。到了今天，即使是治疗普通的呼吸道炎症，一袋注射用生理盐水(250ml)中需加入青霉素剂量为1000万个单位——用量上升了数十万倍。

“不是青霉素不好了，是敌人变得越来越狡猾、强大了。”张永信说，一些青霉素产生的酶可以耐药，科学家们就研发一种酶抑制剂，使青霉素的作用继续得以发挥。这一做法，相当于清扫阻挡青霉素生效的障碍，后来这种方法被广泛应用，作用又慢慢下降。

“情况非常严重。在人跟细菌的斗争当中，抗生素产生之后，开始的那些年都是我们领先的：但是拉锯战拉到现在，人和它的距离越来越短了。”张永信说，尽管如此，今天人类仍然走在细菌的前头。“然而，五六十年代我们是远远地、大步地走在细菌前头。那时候只有几种抗菌药，但在临床做医生却潇洒得很——因为就这几种药，疗效都很好。而现在有这么多的药，就是效果不灵。”

研究抗生素的科学家还在绞尽脑汁，但要考虑到如果有一天，所有抗生素都对那些细菌产生不了作用怎么办?张永信说，不仅是医生、药师，所有的老百姓都应看到这样的局面。“大家都要珍惜现有临床中有效的抗菌药物，每一个地球上的人都要非常爱惜地使用它，该用的时候才用，该用多少用多少。”

在肖永红看来，抗生素和石油、煤炭一样，也是一种不可再生的自然资源。“新的‘超级细菌还会陆续出现，或许10～20年内，现在所有的抗生素对它们都将失去效力。”他的结论让人不寒而栗。

“超越”抗生素

从长远来看，MRSA这类“超级病菌”将会在全世界流行，并对越来越多的抗生素产生抗药性。“超级细菌”的产生，究竟是因为抗生素刺激细菌产生变异，从而具有了抗药性呢，还是本来就存在着少数变异菌株，而抗生素只不过进行了筛选，使得有耐药性的突变株生存下来，占了优势?

也就是说，耐药性的产生，究竟是因为用进废退，还是自然选择?微生物学家已经用实验证明细菌在接触抗菌药物之前，就已存在具有耐药性的突变株。而抗生素等抗菌药物的使用，实际上是对细菌进行了一次自然选择，在绝大多数普通细菌被杀死后，原先并不占数量优势的、具有耐药性的“超级细菌”存留下来开始大量繁衍，并占据主导地位，使得抗生素使用剂量越来越大，失效的抗生素也越来越多。

因为“超级细菌”的先天存在，细菌的耐药性是不可避免的。然而，这并不意味着人类对此不可控制。近年来，越来越多的微生物学家、医学家开始呼吁：阻止“超级病菌”流行的重要手段，便是立即停止滥用抗生素。

1994年，美国两位营养医学医生KeithSehnert和LendonSmith出版了一本著作“BeyondAntibiotics：50(OrSo)WaystoBoostlmmunityandAvoidAntibiotics”，在全世界引起了相当大的反响。中国台湾的原水文化出版社出版了它的中文版。译作者把正标题翻译成“破解抗生素迷思”，副标题翻译成了“50个不用抗生素的免疫力提升法”。这个翻译容易给人一个错误印象，似乎人们此前在用抗生素提升免疫力。其实，原书名的“提升免疫力”和“避免使用抗生素”是各自独立的。

这本书是针对滥用抗生素而写的。作者建议通过一些营养医学手段来替代抗生素的治病作用。对于作者的这个设想(仅仅是设想)，医学界存在不同的看法。反对的评论认为，滥用抗生素与人体免疫力下降的关系并不明显，试图通过营养医学途径来重新提升人体免疫力，这个想法的前提并不充分。况且，没有证据可以证明营养医学方法可以杀灭那些导致人类疾病的细菌。赞成的评论认为，许多现代医学使用抗生素的场合，使用传统的营养医学方法也能解决问题。这种评论明显缺乏足够的科学依据，来证明医学营养学方法的确可以征服病菌。

不过，不管赞成还是反对，我们应该“超越抗生素”，这是得到医学界广泛认同的一个提法。

那么，如何才能超越抗生素呢?

首先是新方法的探索。抗生素被滥用导致的危害已经有目共睹，它如今来到了一个被新方法超越的前夜。到目前为止，试图通过建立杀菌的新方法来替换抗生素的思路有三个：噬菌体杀菌法、细菌素杀菌法和益生菌方法。

其次是减少对抗生素的依赖。现代人免疫力下降的责任不能简单地归结为滥用抗生素。环境状况、生活节奏、生活习惯，都有可能影响了人们的免疫力。因此，改善人居环境，调整生活节奏，培养良好的生活习惯，尤其是饮食习惯，加强身体锻炼，都是超越抗生素的好方法。

第三是通过营养医学方法，提升自身的免疫力。对于普通人来说，合理膳食、适量运动、心理调适以及戒烟限酒是普遍被建议的做法。