急性缺血性脑卒中ｒｔ－ＰＡ溶栓的应用现状

贺淑琴　尤　红

摘 要：rt-PA是重组组织型纤溶酶原激活剂，经过数年的临床试用和多个中心的临床试验，显示该药具有很广泛的应用前景。现结合文献对该药在急性缺血性脑卒中的应用现状进行综述。

关键词：重组组织型纤溶酶原激活剂；急性缺血性脑卒中；溶栓

中图分类号：R743文献标识码：A文章编号：1673-2197（2009）02-0132-02

对于急性缺血性脑血管病急性期的治疗，有很多不同的观点。总体而言，对急性缺血性脑卒中除了阿斯匹林有微小的治疗作用［1］外，临床处理以支持治疗为主。急性缺血性脑卒中rt-PA溶栓治疗已成为现阶段疗效评价的焦点。通过近几年欧美国家的多个中心的临床试验，显示该药可能具有很广泛的应用前景。

1 rt-PA溶栓的机理

急性缺血性脑卒中溶栓治疗的理论依据为缺血周围存在半暗带假设，即由于血管内原因或血管本身原因造成血管闭塞而致供血区域的脑组织中心发生完全性坏死，而周边脑组织因侧枝循环的原因，损害可能为可逆性的，是可以挽救性的脑组织，因而早期使血循环重塑或血管再通就显得非常重要。

2 动脉溶栓的现状

动脉溶栓（定义为超选择性血管内闭塞部位的比邻或血栓内给药）尽管能够提供神经血管或再通的影像资料，但是设备和导管要求复杂，技术难度较高，操作需要技术熟练的医生进行，另外由于血管内治疗准备时间及溶栓过程耗时较长，相比静脉溶栓可能延长了有效的治疗时间窗。基于一项北美的动脉溶栓临床3期PROACT II［2］(Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II)的研究结果，动脉溶栓并未获得美国FDA 临床4期使用。

3 rt-PA在欧美国家的临床3期研究结果

另一项（美国）国家神经疾病与脑卒中研究所(NINDS)rt-PA脑卒中研究团队的研究结果［3］，即脑卒中患者于神经症状发生后3h内rt-PA治疗结果（病例数624例，剂量0.9mg/kg，最大剂量90mg）。①24h时使用National Institutes of Healthstroke scale (NIHSS) 结果评价在基线值（base-line values）进步4点为评价标准，结果治疗组和对照组无显著差异；②在3 个月时使用4项（Barthel index， modified Rankin scale， Glasgow outcome scale， and NIHSS.）结果评价显示至少30%的治疗组患者残疾减轻或无残疾；③症状发生后36h内治疗组症状性颅内出血为6.4%，对照组仅为0.6%，P<0.001；④3 个月时的病死率治疗组为17%，对照组为21%，P=0.30。1996年rt-PA对急性缺血性脑卒中于神经症状发生后3h内治疗，适应症以NINDS入选患者为标准获得美国FDA批准备案登记使用。之后加拿大、南非等国家也开始实行该项治疗。1995年与NINDS结果几乎同时发表的 ECASS-1(European CooperativeAcute Stroke Study)［4］( 病例数620例，剂量1.1mg/kg，最大剂量100mg)以意向治疗（intention to treat）为主要评价结果，得出患者于神经症状发生后6h 内rt-PA 治疗的阴性结果，和ECASS-2［5］（病例数800例，剂量0.9mg/kg，最大剂量90mg）以Modified Rankin Scale法为主要评价结果指标，于90d时不论神经症状发生后3h内或3~6h内治疗均为阴性结果。ATLANTIS(Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke)［6］（病例数613例，剂量0.9mg/kg，最大剂量90mg）以NIH Stroke Scale (NIHSS) score≤1为主要评价结果，在30d和90d时以Barthel Index， modified Rankin scale， and GlasgowOutcomeScale为次要评价结果（含严重副反应），神经症状发生后5h内rt-PA 治疗结果为：主要评价结果P=0.65，次要评价结果均无差异，而症状性脑内出血为治疗组7.0%，对照组1.1%，P<0.001。无症状性颅内出血为治疗组11.4%，对照组4.7%，P=0.004。致死性颅内出血为治疗组3.0%，对照组0.3%，P=0.001。90d时的病死率治疗组为6.9%，对照组为11.0%，P=0.09。以上均为rt-PA对急性缺血性脑卒中临床3期研究的结果，加上其它一些小样本研究，Cochrane对急性脑卒中溶栓的系统性评价［7］所含盖的随机双盲对照病例已达5 000列。然而，由于样本异质性存在，可信区间较大，疗效会因为溶栓可能增加症状性和致死性颅内出血而抵消。

4 临床4期使用情况

适应症一般以NINDS入选患者为标准，同时参照ECASS-2 的CT剔除患者标准，即CT下低密度区大于中动脉供血区域的1/3。一项加拿大的研究，病例数1 135例 ( Canadian Activase for Stroke Effectiveness Study)显示疗效及总的症状性脑内出血与NINDS的结果基本相当；另一项美国的研究病例数389例(the Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke)，同样显示疗效及总的症状性脑内出血与NINDS的结果基本相当。一项Meta评价［8］对13项开放性（其中10项为前瞻性研究，病例数2 529例）研究显示，疗效与总的症状性和致死性脑内出血与NINDS的结果基本相当。最高的症状性脑内出血报道为15.7%［9］。2002年底欧洲在严格的适应症基础上获准备案登记使用，并将所有病例纳入一项研究计划SITS-MOST(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study)，至2004年8月已经纳入病例1 687例，结果尚未报道。

5 rt-PA静脉溶栓适应症的选择问题

临床使用的经验表明在3h内的头CT下低密度区大于中动脉供血区域的1/3可能增加出血的风险，治疗时的高血糖及糖尿病可能增加出血的风险，使用rt-PA静脉溶栓的经验可能降低出血的风险，高血压是否可能增加出血的风险不肯定，儿童和高龄患者资料缺乏。

6 存在的问题

目前临床使用迟滞的原因可能包括对疗效的持续疑问，rt-PA在治疗中所有导致死亡的原因不完全清楚，溶栓是否治疗增加症状性和致死性颅内出血的危险也不完全清楚。3h内rt-PA 治疗窗在临床实际工作中时间过短，绝大多数患者就诊时已经超过3h治疗窗。估计近年来美国在3h治疗窗内仅有1%的急性缺血性脑卒中的患者接受了rt-PA治疗。在CT下的静脉溶栓由于是基于患者临床症状的方式进行的，因而不可避免地使部分TIA和RIND患者误用。高性能的MR已经能在20min内完成病例的筛选，提高了诊断的准确性，业已在世界许多医疗中心应用。多个对于3h以外的静脉溶栓试验正在世界许多医疗中心进行，但是利用播散加权像和弥散加权像之差来确定缺血半暗带是否存在可挽救性脑组织的问题仍有争论。

参考文献：

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［4］ Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al.Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke［J］. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) JAMA， 1995，274(13):1017-1025.

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［8］ Graham GD. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in clinical practice: a meta-analysis of safety data［J］. Ann Neurol，2002，52：524.

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（责任编辑：姜付平）