眼部给药研究进展

卢　山　肖学成

（湖北中医学院 药学院，湖北 武汉 430065）お

摘 要：由于眼部存在诸多给药屏障，使得许多药物对眼部疾病的防治效果欠佳。为了使药物更好地发挥药效，许多新的给药方法和技术已成为研究热点。对近年来国内外眼部给药的研究进展作一综述。

关键词：眼部给药；新剂型；新技术；药剂学

中图分类号：R988.1文献标识码：A文章编号：1673-2197（2009）03-0125-04

由于眼睛特殊的解剖学构造及生理和生物化学性质，使得外源性物质难以进入其中。这里的外源性物质也包括了用于治疗眼部疾病的药物，上述因素造成最突出的问题就是眼部给药后生物利用度低，个别药物由于鼻泪管引流会引起全身不良反应。另外，传统的滴眼剂易从眼部流出，需要多次给药，眼膏剂易引起雾视，从而导致病人顺应性差。为此，广大的药学工作者一直试图研究采用各种领域的新技术、新方法来提高眼部给药的生物利用度，改善药物疗效，增加临床用药的安全性和病人的顺应性。鉴于此，眼部给药系统的研究越来越成为人们注目的焦点，本文就其研究进展进行综述。

1 前体药物（Prodrugs）

前体药物是指将活性药物衍生化成药理惰性物质，但该惰性物质在体内经化学反应或酶反应后，能够回复到原来的母体药物，再发挥治疗作用。前体药物相比于其母体药物而言，一方面能够改善其母体药物的膜渗透能力、溶解度和稳定性等物理化学性质；另一方面，还可以减轻快速代谢，掩盖不良气味，易于开发成制剂等。SHIRASOKI^[1]等报道了多种药物通过采用了前体药物的方法，改善了药物的角膜透过能力。更昔洛韦的二肽单酯前体药物相比于其母体药物有着更好的角膜透过性和生物利用度^[2]。阿昔洛韦也被作为模型药物用于前体药物的研究。与更昔洛韦相似，也是采用氨基酸或者肽类来修饰母体药物的，在改善了母体药物水溶性的同时，也降低了其毒性，并且增加了药物在体内的活性^[3]。

软药（Soft drugs）是前体药物中特殊的一类，它被设计成易代谢失活，在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。可见，其最主要的特点是在发挥出最大的治疗效果的同时，产生最小的副作用。软药研究的热点主要集中在治疗眼部炎症的甾体类抗炎药和治疗青光眼的β-受体阻断剂的开发^[4]。

2 凝胶（Hydrogel）

2.1 生物粘附性凝胶

生物粘附性凝胶一般以具有生物粘附性的高分子材料为载体，增加药物制剂的粘度，延长药物在眼部的滞留时间，从而提高药物的生物利用度。常用的高分子材料有：丙纤维素（HPC）、聚丙烯酸类（PAA）、聚乙烯醇（PVA）、高分子量PEG、羟丙甲纤维素（HPMC）、聚半乳糖醛酸（PLA）、木质葡萄糖（xyloglucan）、葡萄糖（Dextrans）等。张宁等^[5]采用羟丙甲纤维素（HPMC）制备氟啶酸眼用凝胶。HPMC的加入，增加了制剂的粘度。滴入眼部后，与角膜前的粘糖蛋白结合，延长了药物在眼部的滞留时间。高分子材料的加入，虽然能够增大制剂的粘度，但是由于粘度的增大，可能引起眼部的不适，并且容易导致剂量不易控制。

2.2 即型凝胶

即型凝胶的概念是在20世纪80年代提出的。制剂以滴入的形式滴入眼穹窿，在眼部的生理条件下，经相转变形成粘弹性胶体。眼部滞留时间的增加是最显著的特点。根据在眼表面发生相转变的机理的不同，即型凝胶可分为温度敏感型、pH敏感型、离子敏感型。

2.3 温度敏感型

温度敏感型凝胶的机理为由于高分子材料中氢键或疏水作用，在温度改变的条件下，导致聚合物的物理状态发生改变。温度敏感型凝胶在冷藏或室温下为溶液状态，当温度升到33～37℃时即形成凝胶。常用的高分子材料有：Poloxamer、羟乙基纤维素、木聚糖等。其中Poloxamer是最常用的高分子材料，常被单独使用^[6]或联合其它高分子材料一并使用^[7，8]，形成混合型的即型凝胶。

2.4 pH敏感型

pH敏感型凝胶在pH＜5时不能形成凝胶，当与泪液（pH7.2～7.4）接触几秒内即形成凝胶。这类常用的载体高分子材料有：卡波姆（Carbopol）、聚卡波菲（Polycarbophil）、聚丙烯酸树脂类（Eudragit）和PVP。卡波姆是此类中的代表，由于其分子结构中存在大量的羧基集团，在水中溶胀可以形成低粘度溶液，在碱性条件下，羧基离子化后分子链膨胀伸展形成凝胶。

2.5 离子敏感型

离子敏感型凝胶是由高分子材料与泪液中的电解质作用后，发生相转变而形成凝胶。

所用载体有gellan胶和海藻酸等。gellan胶是较理想的眼用材料，它在水溶液当中形成阴离子多糖，在与泪液中的一价、二价的阳离子结合后粘度变大形成凝胶，从而长时间维持药效。

3 微乳（Microemulsion）

微乳是粒径在10~1000nm之间热稳定的乳剂。微乳具有热稳定性好、粒径小、光透过性好、生产费用低、易制备等特点。为此，将微乳作为眼部给药载体的研究引起了人们的广泛关注。制备微乳时，选择合适的表面活性剂/助表面活性剂不仅可以增加微乳的稳定性，还可以改善难溶性药物的溶解度^[9]。微乳除了可以改善难溶性药物的溶解度外，还可以增加药物的角膜透过率。A HASSE等^[10]以肉豆蔻异丙酯为油相，卵磷脂为乳化剂，丙二醇和PEG-200为助乳化剂制备匹鲁卡品的微乳，采用家兔进行临床前的安全性评价。研究结果表明：该制剂对家兔眼组织无刺激，并且显示出缓慢释药特性。另一种以盐酸匹鲁卡品为模型药物的微乳，通过改变组分中水的含量可以改变微乳制剂的流变学性质，从而增加了药物在眼部的滞留时间，提高了生物利用度^[11]。

4 脂质体（Liposomes）

脂质体是由磷脂双分子层构成，类似于生物膜，易于生物融合，可以促进药物对角膜的穿透。脂质体的粒径、表面所带电荷、制备方法以及制备脂质体时所用的类脂成分是影响其性质的关键因素。脂质体有小单室脂质体（SUV）、多室脂质体（MLV）和大单室脂质体（LUV）3种类型。脂质体作为眼部给药载体的研究主要集中在增加角膜透过率上。Y SHENAND等^[12]比较了更昔洛韦脂质体与更昔洛韦滴眼液对兔角膜的穿透能力和眼内的组织分布。结果表明：更昔洛韦脂质体的角膜透过能力是更昔洛韦滴眼液的3.9倍，药时曲线下面积（AUC）则为更昔洛韦滴眼液的7倍。环丙沙星制备成多室脂质体（MLV）后，在眼部不易被泪液冲刷而造成药物流失，并且其药物释放特性取决于所用的类脂的种类^[13]。

5 纳米混悬体（Nanosuspensions）

纳米混悬体是将水溶性不好的药物分散到合适的分散介质当中，以表面活性剂为稳定剂而形成的胶粒系统。纳米混悬体常采用高分子聚合物作为载体来增加药物的溶解度和生物利用度。文献^[14]报道将氢化可的松、泼尼松龙和地塞米松3种甾体类抗炎药制备成纳米混悬体后，体内研究结果表明显著增加了它们在眼部的吸收。将药物制备成纳米混悬体后，也可以增加制剂的稳定性。R PIGNATELLO等^[15]以EUDRAGIT RS100 和RL100为载体制备氯克罗孟（Cloricromene）的纳米混悬体，一方面改善了药物的生物利

用度；另一方面也增加了制剂的稳定性。

6 纳米粒（Nanoparticles）

纳米粒是将药物包封于载体材料中形成的固状胶态粒子，粒径通常在1μm以下。常用的包封材料有生物降解或非生物降解高分子材料、脂类、磷脂和金属。纳米粒在眼用制剂当中的研究主要集中在提高药物的生物利用度和缓控性能上。R CAVALLI等^[16]采用妥布霉素为模型药物，制备了眼用固体脂质纳米粒。体内研究结果表明：与普通滴眼液相比，眼用固体脂质纳米粒持续释放药物长达6h，Cmax增加了3.5倍，药时曲线下面积（AUC）为普通制剂的4倍。S K MOTWANI等人^[17]评价了以壳聚糖和海藻酸钠为载体制备的加替沙星眼用膜粘附纳米粒的体外释放特性。加替沙星在最初的1h内释药量较大，但在随后的24h内持续释药。

7 类脂质体（Niosomes）

类脂质体是由非离子表面活性剂制备的具有双层结构的囊泡，与脂质体有着很大的相似性，所以被称为类脂质体。水溶性药物和脂溶性药物都可以被其包封。Abdelbary等^[18]研究了类脂质体包封的庆大霉素眼用制剂，采用不同的表面活性剂（吐温-60、吐温-80、苄泽-35）制备类脂质体。体外释放试验结果表明：经类脂质体包囊过后的庆大霉素与普通滴眼剂相比其释药速度更加缓慢；另外，眼部刺激试验的结果显示，类脂质体包封的庆大霉素眼用制剂対家兔眼部组织无明显刺激。

8 树状体（Dendrimers）

根据Sahoo等的定义：树状体是一种在中心周围有一系列树状分支形成的大分子化合物。它们具有纳米级粒径，易于制备，表面含有多种基团的特性，使得它们更加适合作为眼部给药的载体^[19-21]。树状体表面具有多种基团，如：氨基、羧基和羟基。由聚酰胺基构成的树状体被广泛用于药物传递系统的研究，亲水性药物和亲脂性药物都可以被其包裹^[22]。树状体表面功能基团、分子量和分子大小的选择是考虑将其作为药物载体的重要参数。

9 环糊精（Cyclodextrins）

环糊精系由淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物，是制备包合物的常用材料。药物制备成环糊精包合物后，改善其水溶性的同时且不改变药物原有的分子结构和能力。地塞米松、醋酸地塞米松和匹鲁卡品经环糊精包合后制成滴眼液，表现出了比普通滴眼剂更高的生物利用度^[23，24]。KIM^[25]等人将人表皮生长因子包合于HP-β-环糊精后，分散于泊洛沙姆的眼用凝胶系统中。体内试验表明：药时曲线下面积（AUC）被显著增加。

10 接触眼镜（Contact lenses）

接触眼镜是20世纪70年代出现的产品，起初并非药物制剂，而是一种放在眼角膜表面用于矫正视力的薄型软性角膜镜片。现在，将其作为眼部给药的载体被广泛关注^[26]。接触眼睛作为眼部给药的载体的优点主要体现在：能够控制药物释放，增加药物在眼部滞留时间，改善药物的角膜透过率，提高生物利用度等。KIMAND等^[27]以聚羟基乙基甲基丙烯酸为载体制备了地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠各自的含药接触眼镜，结果表明：相比于普通滴眼剂生物利用度更高，并且达到控释效果。

11 植入制剂（Implants）

最先上市的眼部植入制剂是美国ALZA公司的Pilocarpine Ocusert，它是一种控释眼用制剂，可以定时定量的释放药物，从而达到使降低眼内压效果延长的目的。眼用植入制剂根据所用高分子材料的不同，可以分为生物降解型和非生物降解型。生物降解型在释放完药物后，载体材料可被人体代谢而无需将空植入制剂取出；非生物降解型恒速释药后，最后要取出空植入制剂。由于植入制剂在眼部停留的时间较长，有的长达数年，所以对其无菌要求非常严格；同时为了避免眼部排斥，应尽量采用无毒的可生物降解高分子材料。

12 结语

能够制备出高效、方便的眼用制剂是每位药学工作者共同的愿望。但是，真正上市的眼用新剂型品种很少，大多数新方法和新技术都只停留在试验阶段，要实现商品化还有许多亟待解决的问题：药物载体的眼毒性，载药量小，药物释放控制困难，眼后段给药剂量难以控制等。因此，开发更有效的眼部给药方式和新剂型还需进一步努力。

参考文献：

［1］ Y. SHIRASAKI. Molecular design for enhancement of ocular penetration ［J］. Pharm. Sci，2008（97）：2462-2496.

［2］ S. GUNDA， S.HARIHARAN， A. K. MITRA. Corneal absorption and anterior chamber pharmacokinetics of dipeptide monoester prodrugs of ganciclovir （GCV）： in vivo comparative evaluation of these prodrugs with Val-GCV and GCV in rabbits ［J］. Ocul. Pharmacol Ther，2006（22）：465-476.

［3］ B. S. ANAND， J. M. HILL， S. DEY，et al. In vivo antiviral efficacy of a dipeptide acyclovir prodrug， valval-acyclovir， against HSV-1 epithelial and stromal keratitis in the rabbit eye model ［J］. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci，2003（44）：2529-2534.

［4］ NICHOLAS BODOR， PETER BUCHWALD. Ophthalmic Drug Design Based on the Metabolic Activity of the Eye： Soft Drugs and Chemical Delivery Systems ［J］.AAPS，2005（7）：820-833.

［5］ 张宁，钟华玉，唐瑞嫦.氟啶酸眼用缓释凝胶的制备及释药研究［J］.广东药学，2005，15（4）：28-30.

［6］ A. H. El-KAMEL. In vitro and in vivo evaluation of Pluronic F127-based ocular delivery system for timolol maleate［J］. Int. J. Pharm，2002，2（1）：47-55.

［7］ VELPANDIAN. Sustained ocular drug delivery from a temperature and pH triggered novel in situ gel system［J］. Drug Deliv，2007（14）：507-515.

［8］ W. D. MA， H. XU， C. WANG， S. F. NIE， et al. Pan. Pluronic F127-g-poly（acrylic acid） copolymers as in situ gelling vehicle for ophthalmic drug delivery system［J］. Int. J. Pharm，2008（350）：247-256.

［9］ T. F. VANDAMME. Microemulsions as ocular drug delivery systems： recent developments and future challenges［J］. Prog. Retin. Eye Res，2002（21）：15-34.

［10］ A. HASSE， S. KEIPERT. Development and characterization ofmicroemulsions for ocular application［J］.Pharm. Biopharm，1997（43）：179-183.

［11］ J. CHAN， G. M. MAGHRABY， J. P. CRAIG，et al. Phase transition water-in-oil microemulsions as ocular drug delivery systems： in vitro and in vivo evaluation［J］.Pharm，2007（328）：65-71.

［12］ Y. SHENAND， J. TU.Preparation andocular pharmacokinetics of ganciclovir liposomes［J］. AAPS，2007（9）：371-377.

［13］ L. BUDAI， M. HAJDU， M. BUDAI，et al. Gelsand liposomes in optimized ocular drug delivery： studies on ciprofloxacin formulations［J］.Pharm，2007，34（3）：34-40.

［14］ M. A.KASSEM， A.A. ABDEL RAHMAN， M. M.Ghorab.Nanosuspensionas an ophthalmic delivery system for certain glucocorticoid drugs［J］. Pharm，2002（340）：126-133.

［15］ R. PIGNATELLO， N. RICUPERO，C. BUCOLO，et al. Preparation and characterization of eudragit retard nanosuspensions for the ocular delivery of cloricromene［J］.AAPS PharmSciTech，2006（7）：27.

［16］ R. CAVALLI， M. R. GASCO， P. CHETONI，et al. Solid lipid nanoparticles （SLN） as ocular deliverysystem for tobramycin［J］.Pharm，2002（38）：241-245.

［17］ S.K MOTWANI，S. CHOPRA， S. TALEGAONKAR. Chitosan-sodium alginate nanoparticles as submicroscopic reservoirs for ocular delivery：formulation， optimisation and in vitro characterisation［J］. Eur. J.Pharm. Biopharm，2008（68）：513-525.

［18］ GHADA ABDELBARY，NASHWA El-gendy.Niosome-Encapsulated Gentamicin for Ophthalmic Controlled Delivery［J］.AAPS PharmSciTech，2008，9（3）：740-747.

［19］ A. QUINTANA， E. RACZKA， L. PIEHLER，et al. Design and function of a dendrimer-based therapeutic nanodevice targeted to tumor cells through the folate receptor［J］. Pharm. Res，2002（19）：1310-1316.

［20］ H. R. IHRE， O. L.PADILLADE JESUS， F. C. SZOKA JR， et al. Polyester dendritic systems for drug delivery applications： design， synthesis， and characterization［J］. Bioconjug. Chem，2002（13）：443-452.

［21］ S. K. SAHOO， F. DILNAWAZ， S. KRISHNAKUMAR. Nanotechnologyin ocular drug delivery［J］. Drug Discov Today，2008（13）：144-151.

［22］ O. M. MILHEM， C. MYLES， N. B. MCKEOWN，et al. Polyamidoamine starburst dendrimers as solubility enhancers［J］. Int. J. Pharm，2000，19（7）：239-241.

［23］ K.A. FREEDMAN， J. W. KLEIN， C. E. CROSSON. Beta-cyclodextrins enhance bioavailability of pilocarpine［J］. Curr. Eye Res，1993（12）：641-647.

［24］ A.USAYAPANT，A. H. KARARA， M. M. NARURKAR. Effect of 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin on the ocular absorptionof dexamethasone and dexamethasone acetate［J］. Pharm. Res，1991（8）：1495-1499.

［25］ E.Y.KIM，Z.G.GAO，J.S.PARK，et al. rhEGF/HP-beta-CDcomplexinpoloxamergelforophthalmicdelivery［J］.Int. J.Pharm，2002（233）：159-167.

［26］ L. XINMING， C. YINGDE， A. W. LLOYD，et al. Polymeric hydrogels for novel contact lens-based ophthalmic drug delivery systems：A review. Cont. Lens. Anterior［J］. Eye，2008（31）：57-64.

［27］ J.KIMAND，A. CHAUHAN. Dexamethasonetransport and ocular delivery from poly-（hydroxyethyl methacrylate） gels［J］. Int. J. Pharm，2008（353）：205-222.

（责任编辑：姜付平）