对“卡-梅现象”的认识

周兆平 李伟

对“卡-梅现象”的认识

周兆平 李伟

卡梅现象（Kasabach-Merritt Phenomenon，KMP）的概念是在卡梅综合征Kasabach-Merritt Syndrome，KMS）的基础上提出来的，在近两年逐渐被广大学者所接受，成为主流观点[1]。

自1940年Kasabach等[2]首次报道了一例左大腿巨大“毛细血管瘤”合并血小板减少性紫癜的2月龄男婴病例以来，KMS的诊断一直沿用至今，意指为血管瘤合并血小板减少性紫癜的一组综合症。但随着对血管性疾病的进一步分类[3]以及对血管性肿瘤（Vascular Tumor）亚型的深入研究[4]，发现引起KMS的血管性肿瘤并不是婴幼儿血管瘤（Infantile hemangioma，IH），而主要是卡波西型血管内皮瘤（Kaposiform hemangioendothelioma，KHE）和丛状血管瘤（Tufted Agioma，TA）。因此，以KMS作为诊断，已不适合目前的临床应用。故有学者认为应该淡化KMS的诊断意义，将其作为一组综合症状，从而提出了KMP的概念。

KMP患者往往因凝血功能紊乱、败血症以及重要器官的损害而死亡[5]，死亡率可高达20%～30%[6]。因此，及时、准确地认识该现象有着极其重要的意义。本文对该现象的病理、临床表现、鉴别诊断及治疗进行总结，并综述如下。

1 病理

早期认为，KMS是由“血管瘤”引起的，而这个“血管瘤”则涵盖了目前分类中的血管瘤和血管畸形两大类疾病。1982年，Mulliken等[3]提出了新的血管性病变的分类后，KMS被限定于血管性肿瘤（Vascular Tumor）。上世纪90年代后，随着对血管性肿瘤亚型的进一步研究，提出了KMP的概念，并表明90%的KMP是由于KHE引起的，还有部分KMP是由TA引起的，而非IH[1，4]。

1.1 KHE

1993年，Zukerberg等[7]首次提出KHE。在此之前，有不少相似的名称用于描述这种疾病：卡波西样婴儿血管内皮瘤（Kaposi-like infantile hemangioendothelioma）[8]、卡波西样血管瘤（Kaposi-like hemangioma）。KHE不同于IH，不会自发消退。

病理显示，肿瘤为不规则的小叶状结构，侵润真皮及皮下脂肪。这些肿瘤主要由圆形、椭圆形或梭形的内皮细胞组成。某些肿瘤可见成簇的由内皮细胞组成的血管，腔内充满红血球，提示红细胞淤滞。小叶的边缘常可见到淋巴管或小静脉。少数病例的小叶间隙可见大量薄壁的、无血细胞的脉管，非常像淋巴管[6]。

免疫组化提示，肿瘤的主要组成细胞呈现CD31、CD34阳性，表明其具有血管内皮源性；肿瘤血管腔内富含CD61阳性颗粒[9]，则进一步验证了血小板阻滞学说。IH中葡萄糖转运蛋白1（Glucose Transporter Protein Isoform 1，GLUT-1）表达阳性，而在KHE中GLUT-1不表达，这成为目前鉴别KHE和IH的最简便的实验室方法。

1.2 TA

TA最早由Wilon-Jone等[10]于1989年正式报道，而以前相似的病变被称为“成血管细胞瘤”（Angioblastomas）。TA的病理显示：丛状的毛细血管和内皮细胞像“加农炮弹弹痕”（C annonball pattern）一样分布[11]。在正常胶原的背景上，有裂隙样腔隙的小而紧密排列的血管以圆形、椭圆形的方式成簇随机分布于真皮层。增大的内皮细胞紧密排列，使毛细血管腔难以辨认。这些血管瘤样的小叶大而深，有时侵犯筋膜和肌肉。

1.3 KHE和TA的关系

目前对于KHE和TA的关系，尚存争议，有待进一步的基础研究来加以阐明。

有学者认为，这两者在组织学特征上有相似部分[12]，尤其在高倍显微镜下，两者常常无法分辨。另有学者认为，这两者可能是同一来源不同阶段的肿瘤[13]，甚至可以相互转化[14]。尽管两者非常相似，但仍能通过免疫学检测来鉴别，如vWF因子在两者中的差异性表达；D2-40亦可区别两者，在TA中D2-40主要在外周表现阳性，而KHE中D2-40在外周表现阴性[15]。

2 病理生理

由于KMP中最危急的情况就是患儿的凝血功能紊乱所导致的各重要脏器的出血或DIC等，因此正确认识和理解引起KMP中凝血功能紊乱的原因和机制极其重要。

1959年，Gilon等[16]提出了血小板阻滞理论，即血小板在肿瘤中阻滞并被破坏是导致患儿血小板降低的主要原因。有几个研究结果支持这个假设，1965年Brizel等[17]利用同位素观察到标记的血小板在肿瘤中积聚；1999年Seo等[18]利用抗CD-61的抗体同样观察到血小板在肿瘤中积聚。

目前主要有两个理论来解释血小板阻滞的原因：①KHE和TA的超微结构研究显示，内皮细胞间有增宽的细胞连接和未充分成型的基底膜。这些发现可以解释血细胞从血管中脱出，尤其是血小板和血浆，从而可以解释血小板减少和水肿、血栓形成等现象[1]。②病理学显示，KHE和TA具有特殊的组织结构，即小而旋转的毛细血管直接从大血管分出，从而血流容易形成湍流，而导致血小板阻滞和激活。而IH的血管呈树枝样分叉，血流为正常的层流，不会引起血小板的阻滞[9]。

3 临床表现

KMP常见于新生儿，偶见于成人。病变多位于四肢、躯干，少数位于腹膜后。皮肤病变起初常表现为点状红褐色斑疹，继而皮下出现软组织肿块，或出生便见明显肿块。瘤体增长迅速，表面皮肤张力大，往往呈紫红色，伴有逐渐扩大的淤斑，质地坚韧，温热，扪之可触及小结节，无自行消退趋势，向周围组织或器官侵润性生长，易形成溃疡，合并感染。腹膜后的肿瘤一般表现为腹胀而没有皮肤病变。患儿可同时伴有病变部位或其他部位的皮下淤血、牙龈出血等明显的出血倾向。患儿往往因凝血功能紊乱、重要器官的出血和败血症而死亡[19]。

4 诊断及鉴别诊断

KMP的诊断应该包括两方面：①体表或腹膜后肿瘤；②血液学变化，主要为凝血功能紊乱。

4.1 肿瘤

引起KMP的肿瘤是KHE和TA，而不是IH[4]，偶有报道由先天性血管瘤（Congenital Haemangioma，CH）引起[20]。

鉴别诊断：KHE、TA同IH、CH鉴别。

外观区别：IH一般在出生后才出现，初期生长迅速，质地柔软，颜色多为鲜红色。少数IH在初期生长特别迅速（1周或1个月内瘤体可见明显增大），皮肤张力大，但仍然能和KHE的那种极其迅速的增大（几天之内瘤体迅速增大）、高度肿胀以致皮肤紧亮质地坚韧、颜色紫红晦暗相区别。TA主要变现为痛性的红色斑块或结节。而先天性血管瘤出生时就有特殊的淡紫色肿块，质地柔软，周边有白晕[21]，也能很容易与KHE、TA等区分。

病理区别：IH镜下为大量血管内皮细胞增殖形成细胞团。KHE可见大量梭形内皮细胞形成形状不规则的结节。而TA的内皮细胞特征是呈“加农炮弹痕”样分布。

4.2 血液学检查

凝血紊乱是KMP的另一个特征性的临床表现。血小板计数3×109个/升到60×109个/升，平均25×109个/升，正常值为（100～300）×109个/升；凝血酶原时间（Prothrombin time，PT）和活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time，APTT）在正常范围内；纤维蛋白原水平降低，小于0.15～1.87 g/L，平均0.76 g/L（正常值2～4 g/L）；D-二聚体大于1.0 lg/mL。

鉴别诊断：KMP引起的凝血紊乱同成年人的慢流速血管畸形导致的慢性出血鉴别。

成年人的慢流速血管畸形（包括静脉畸形或淋巴静脉畸形）因发生消耗性凝血而致的慢性出血。这是一种局限性血管内凝血障碍（Localized intravascular coagulation，LIC），可以通过直接从畸形静脉中抽血化验鉴别。血小板数量正常或轻度降低，为（50～150）×109个/升；PT和APTT轻度延长；纤维蛋白原降低，为0.5～3.72 g/L；D-二聚体（0.2～64 lg/m L）和纤维蛋白裂解产物的浓度可提高，证实了存在纤维蛋白溶解。

肿瘤性质的不同及凝血异常的轻微不同，是鉴别两种凝血紊乱的要点。因为治疗的方法截然不同，鉴别这两种凝血紊乱是非常重要的。肝素化可以治疗消耗性凝血，而肝素恰恰是KMP血小板减少症的禁忌。

4.3 影像学检查

B超是最快速简便的鉴别方法，可监测血管源性病变。CT也可以有阳性发现。MRI可提示KHE和IH的不同之处：IH可见边界清晰、均匀增强的软组织影，肿瘤周围及内部有流速快的血管[22]。一般来说，IH的供血动脉和引流静脉的粗细和肿瘤的大小是成正比例的。KHE在T2加权像具有弥散增强的影像，也有扩张的供血动脉及引流静脉。但是，KHE的影像边界不清晰，供血动脉及引流静脉相对肿瘤来说要细。T2加权像可见侵犯皮下组织的弥散性发射状高信号影非常类似淋巴畸形中并发的淋巴阻塞的表现，提示肿瘤侵犯淋巴系统或皮下间隙。

KMP可单独存在，也可作为一组症状出现在其他综合症，如K-T综合征（Klippel trenaunay syndrome）、蓝色橡皮奶头样痣（Blue rubber bleb naevus syndrome，BRBNS）都有合并KMP的报道[5，23]。

5 治疗

针对KMP，目前常用激素、干扰素、细胞毒性药物、抗血小板药物、抗纤溶药物、放疗、硬化栓塞、手术切除等多种治疗方法，往往需要多种药物及多种治疗方法的联合作用来治疗[24-32]。

治疗应达到两个目的，一是纠正和改善紊乱的凝血功能；是控制病灶的进一步发展，减小病灶的体积。

5.1 辅助治疗

5.1.1 血小板输注

由于血小板的半衰期短且会阻滞于肿瘤内[33]，因此血小板输注的作用是临时的。冷沉淀物（5～10 mg/Kg）和新鲜冰冻血浆（5 mL/Kg）能有效控制临床出血症状。但有报道该方法将加剧皮下出血情况[34]。因此，该方法只能应用于术前和急性出血。

5.1.2 压迫疗法

此法适用于发生于肢体的KMP。1995年，Samuel等[35]以压迫疗法治疗合并KMP的KT综合征，获得良好疗效，其原理是阻止了血液进入肿瘤，从而减少了血小板在肿瘤中的阻滞。

5.2 药物治疗

5.2.1 激素治疗

激素治疗（2～3 mg/kg·d）仍然是首选疗法。大多数病人对单一的激素治疗没有反应，如果激素治疗2周后仍无效，则必须考虑增加剂量或使用其他的治疗方法。超过5 mg/kg·d的高剂量，引起相应副作用的可能性将增加。危重病例可以使用30 mg/kg·d连续3d的冲击疗法[12]。临床根据病灶是否缩小及血液学变化是否好转，来判断疗效。

5.2.2 a-IFN

a-IFN（3 Mu/m2/d）通过阻断刺激血管生长的因子如成纤维生长因子2（Fibro-blast growth factor-2，FBGF-2）和血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF）的产生，来抑制血管内皮细胞的生长[36]。a-IFN广泛用于对激素治疗无效的病例，并取得了良好疗效。其优点是可以皮下注射，副作用少。但是，此方法常常因为发热、嗜中性白血球减少、贫血、肝功能损伤、痉挛性麻痹等副作用而临时中止。Barlow等[37]报道痉挛性麻痹的发生率高达2%～20%，建议仅用于危重病例或短期使用，使用时应进行神经学监测。

5.2.3 化疗药物

长春新碱的剂量是1～1.5 mg/m2或0.05～0.065 mg/K g，每周1次，逐渐减少剂量。平均治疗周期是21.5周。长春新碱通过结合微管蛋白干扰有丝分裂中纺锤体的分裂，从而抑制细胞的有丝分裂。因为有复发的可能，在完成治疗后，应随访数月。目前尚不明确何种因素易导致复发。复发的病例能通过第2次长春新碱的治疗改善。神经系统毒性是最常见的并发症，如腱反射消失、腹痛、便秘、麻痹性肠梗阻等。标准剂量的治疗需持续到血小板记数提高，平均时间一般为5.3周。建议延长给药周期来代替减少给药剂量。化疗药物的联合应用[28]，可以减少单种药物剂量，取得更好的疗效和减少副作用。

5.3 非药物治疗

5.3.1 栓塞治疗

在KMP中，血管内凝血局限于肿瘤内部的血管腔，而其他部位未见。因此，利用选择性经动脉栓塞治疗减少肿瘤的血流能有效减少凝血，治疗后肿块明显变小。栓塞治疗比较适合有明确的供血血管的病灶，有的病例需要多次栓塞治疗，这和血栓形成的程度及栓塞材料的位置有关。严重的并发症，如急性肾衰、四肢动静脉阻塞、肺栓塞等限制了该方法的推广应用。

5.3.2 放射治疗（Radiation therapy，RT）

放射治疗方法用于治疗危险的凝血功能紊乱和危及生命的病例。当其他治疗方案无效时，可以考虑RT。RT的剂量与疗效具有正相关性，总治疗剂量为5～41.2 Gy[38]，每次治疗1～2.5 Gy，每日治疗或每周2次治疗[39]。部分学者推荐最大总剂量为10 Gy，以减少不良副反应的发生。治疗总剂量和分次剂量、总治疗时间、治疗频率及其他治疗方法的合用，都影响着RT后的反应。RT有高达80%的有效率[40]，但皮损、致癌等副作用限制了其运用。

5．3．3手术治疗

如果KMP位置表浅，可以采取手术切除，这是最好的治疗方法。一般手术完全切除后，凝血功能也将恢复正常。

6 预后

血小板阻滞和其他凝血功能紊乱可持续数月至数年，仅通过观察病灶的外观改善，还不能预测疾病好转所需的时间。病灶颜色变浅，质地变软是外观改善的最初表现，在病程后期，肿瘤体积也会缓慢变小，最后通常会残留部分病灶，并产生色素异常等后遗症。如肿瘤侵润肌肉与骨关节，将会导致运动障碍、关节疼痛等后遗症。

Enjolars等[41]把残留病灶分为三种类型：第一型，类似葡萄酒色斑的红斑，周围有桔红色、浅灰色或苍白的晕，伴或不伴红色丘疹；第二型，毛细血管扩张呈条纹状，伴局部隆起；第三型，产生表浅或深在的结节。

7 结束语

经过半个多世纪的研究，人们对KMP的病理、病理生理、诊断和治疗等的认识有了很大的进展，但由于其病因不明确，因而缺乏有效的特异性治疗手段。因此，进一步开展病因研究，加强早期诊断和治疗将有助于改善KMP的预后，并降低该疾病的死亡率。

[1]Sarkar M,Mulliken JB,Kozakewich HP,et al.Thrombocytopenic coagulopathy(Kasabach-Merritt phenomenon)is associated with Kaposiform hemangioendothelioma and not with common infantile hemangioma[J].Plast Reconstr Surg,1997,100:1377-1386.

[2]Kasabach HH,Merritt KK.Capillary hemangioma with extensive purpura:report of a case[J].Am J Dis Child,1940,59:063-1070.

[3]Mulliken JB,Glowacki J.Hemangiomas and vascular malformations in infants and children:a classification based on endothelial characteristics[J].Plast Reconstr Surg,1982,69:412-420.

[4]Enjolras O,Wassef M,Mazoyer E,et al.Infants with Kasabach-Merritt syndrome do not have true hemangiomas[J].J Pediatr, 1997,130:631-640.

[5]Hall GW.Kasabach-Merrittsyndrome:pathogenesis and management [J].Br J Haematol,2001,112(4):851-862.

[6]Abass K,Saad H,Kherala M,et al.Successful treatment of Kasabach-Merritt syndrome with vincristine and surgery:a case report and review of literature[J].Cases J,2008,1(1):9.

[7]Zukerberg LR,Nickoloff BJ,Weiss SW.Kaposiform hemangioendothelioma of infancy and childhood:an aggressive neoplasm associated with Kasabach-Merritt syndrome and lymphangiomatosis[J].Am J Surg Pathol,1993,17:321-328.

[8]Ekfors TO,Kujari H,Herva R.Kaposi-like infantile hemangioendothelioma[J].Am J Surg Pathol,1993,17:314-316.

[9]Lyons LL,North PE,Mac-Moune Lai,et al.Kaposiform hemangioendothelioma:a study of 33 cases emphasizing its pathologic, immunophenotypic,and biologic uniqueness from juvenile hemangioma [J].Am J Sur Pathol,2004,28(5):559-568.

[10]Wilson-Jones EW,Orkin M.Tufted angioma(angioblastoma):a benign progressive angioma notto be confused with Kaposi′s sarcomaorlow grade angiosarcoma[J].JAm Acad Dermatol,1989,20:214-225.

[11]Okada E,Tamura A,Ishikawa O,etal.Tufted angioma(angioblastoma): case report and review of 41 cases in the Japanese literature[J]. Clin Exp Dermatol,2000,25(8):627-630.

[12]Lam WY,Mac-Moune Lai F,Look CN,et al.Tufted angioma with complete regression[J].J Cutan Pathol,1994,21(5):461-466.

[13]Brasanac D,Janic D,Boricic I,et al.Retroperitoneal kaposiform hemangioendothelioma with tufted angioma-like features in an infant with Kasabach-Merritt syndrome[J].Pathol Int,2003,53(9): 627-631.

[14]Chu CY,Hsiao CH,Chiu HC.Transformation between kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma[J].Dermatology,2003, 206:334-337.

[15]Arai E,Kuramochi A,Tsuchida T,et al.Usefulness of D2-40 immunohistochemistry for differentiation between kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma[J].J Cutan Pathol, 2006,33(7):492-497.

[16]Gilon E,Ramot B,Sheba C.Multiple hemangioma associated with thrombocytopenia:remarkson the pathogenesis ofthe thrombocytopenia in this syndrome[J].Blood,1959,14:74-79.

[17]Brizel HE,Racuglia G.Giant hemangioma with thrombocytopenia radioisotope demonstration ofplateletsequestration[J].Blood,1965, 26:751-756.

[18]Seo SK,Suh JC,Na GY,et al.Kasabach-Merritt syndrome: identification ofplatelettrapping in a tufted angioma by immunohistochemistry technique using monoclonal antibody to CD61[J].Pediatr Dermatol,1999,16(5):392-394.

[19]HallGW.Kasabach-Merrittsyndrome:pathogenesis and management [J].Br J Haematol,2001,112(4):851-862.

[20]Atherton DJ,Laguda B.Kasabach-Merritt syndrome caused by congenital haemangioma:03[J].Br J Dermatol,2008,159(6):1234.

[21]Krol A,MacArthur CJ.Congenitalhemangiomas:rapidly involuting and noninvoluting congenital hemangiomas[J].Arch Facial Plast Surg,2005,7(5):307-311.

[22]Panow C,Berger C,Willi U,et al.MRI and CT of a haemangioma of the mandible in Kasabach-Merritt syndrome[J].Neuroradiology, 2000,42(3):215-217.

[23]Aronoff DM,Roshon M.Severe Hemorrhage Complicating the Klippel-Trenaunay-Weber Syndrome[J].South Med J,1998,91(11): 1073-1075.

[24]Imafuku S,Hosokawa C,Moroi Y,et al.Kasabach-Merrittsyndrome associated with angiosarcoma ofthe scalp successfully treated with chemoradiotherapy[J].Acta Derm Venereol,2008,88(2):193-194.

[25]Paul DY,Klafowski J,Parslew R,etal.Tufted angioma-associated Kasabach-Merrittsyndrome treated with embolization and vincristine [J].Plast Reconstr Surg,2008,121(2):692-693.

[26]Taki M,Ohi C,Yamashita A,et al.Successful treatment with vincristine ofan infantwith intractable Kasabach-Merrittsyndrome [J].Pediatr Int,2006,48(1):82-84.

[27]Kwok-Williams M,Perez Z,Squire R,et al.Radiotherapy for life-threatening mediastinal hemangioma with Kasabach-Merritt syndrome[J].Pediatr Blood Cancer,2007,49(5):739-744.

[28]Hauer J,Graubner U,Konstantopoulos NS,et al.Effective treatment ofkaposiformhemangioendotheliomasassociated with Kasabach-Merritt phenomenon using four-drug regimen[J].Pediatr Blood Cancer, 2007,49(6):852-854.

[29]Biban P.Kasabach-Merritt syndrome and interferon alpha:still a controversial issue[J].Arch Dis Child,2003,88(7):645-646.

[30]Ozsoylu S.Megadose methylprednisolone for Kasabach-Merritt syndrome[J].Eur J Pediatr,2003,162(7-8):562.

[31]George M,Singhal V,Sharma V,et al.Successful surgical excision of a complex vascular lesion in an infant with Kasabach-Merritt syndrome[J].Pediatr Dermatol,2002,19(4):340-344.

[32]Drolet BA,Scott LA,Esterly NB,et al.Early surgical intervention in a patient with Kasabach-Merritt phenomenon[J].J Pediatr, 2001,138(5):756-758.

[33]Szlachetka DM.Kasabach-Merritt syndrome:a case review[J]. Neonatal Network,1998,17(1):7-15.

[34]Phillips WG,Marsden JR.Kasabach-Merritt syndrome exacerbated by platelet transfusion[J].JR Soc Med,1993,86(4):231-232.

[35]Samuel M,Spitz L.Klippel-renaunay syndrome:clinical features, complications and management in children[J].Br J Surg,1995, 82:757-761.

[36]Han ZC,Liu Y.Angiogenesis:state of the art[J].Int J Hematol, 1999,70(2):68-82.

[37]Barlow CF,Priebe CJ,Mulliken JB,et al.Spastic diplegia as a complication of interferon alfa-2a treatment of hemangiomas of infancy[J].J Pediatrics,1998,132:527-530.

[38]Frevel T,Rabe H,Uckert F,et al.Giant cavernous hemangioma with Kasabach–Merritt syndrome:a case report and review[J]. Eur J Pediatr,2002,161:243-246.

[39]Ogino I,Torikai K,Kobayasi S,et al.Radiation therapy for lifeorfunction threatening infant hemangioma[J].Radiology,2001,218: 834-839.

[40]Sawada A,Kim JY,Tokimasa S,etal.Successfultreatmentof infant with Kasabach-Merritt syndrome with interferon-a[J].J Pediatr Hematol,2000,14:391-393.

[41]Enjolras O,Mulliken JB,Wassef M,et al.Residual lesions after Kasabach-Merritt phenomenon in 41 patients[J].J Am Acad Dermatol,2000,42:225-235.

R732.2

B

1673－0364（2009）03－0177－04

2009年1月18日；

2009年3月22日)

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10.3969/j.issn.1673-0364.2009.06.018

200011上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。