冠心病治疗进展

吕树铮

[关键词] 冠心病；药物治疗；介入治疗；进展

[中图分类号] R541.4 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2009）02（a）-005-04

现在，对于冠心病的治疗，主要是药物治疗和介入治疗，下面分别介绍这两方面的治疗进展。

1药物治疗进展

1.1抗血小板治疗

抗血小板治疗是冠心病预防与治疗的关键，但抗血小板药物在人群的作用有很大的多样性，部分患者在服用抗血小板药物后不能达到足够的血小板抑制程度，被称作“阿司匹林或氯吡咯雷抵抗”（clopidogrel resistance/clopidogrel non-responsiveness）[1]，因而新型抗血小板药物的开发一直是研究的重点。TRITON - TIMI -38[2]研究在ACC2008年会上揭晓。结果表明，Prasugrel可使支架内血栓的发生率降低52%。这表明Prasugrel是一种比氯吡格雷作用更快更强的血小板抑制剂。但Prasugrel虽可减少缺血事件，却增加主要出血事件，尤其对于年龄≥75岁，体重≥60 kg，有卒中或TIA（短暂性缺血发作）病史的患者。在应用Prasugrel减少支架内血栓事件的同时要衡量其较高的出血风险。

DISPERSE2研究检验了口服的可逆性血小板p2y12受体拮抗剂AZD6140在非ST段抬高型ACS中的安全性和有效性。发现AZD6140有较氯吡咯雷更强的抑制血小板的作用，并且这种作用呈剂量依赖性。在安全性和耐受方面，AZD6140显示出与氯吡咯雷相似的出血风险，并且有降低心肌梗死发生率的趋势（未达到统计学意义）。另外在研究中发现，AZD6140组有更多的病人出现呼吸困难和心动过缓，需要在进一步的研究中予以重视。

SCH 530348是口服的蛋白酶受体激动剂。该药在二期临床试验中显示出良好的安全性，并且其亚组分析可以在目前标准的抗血小板方案（阿司匹林+氯吡咯雷）基础上使PCI术后患者进一步获益。研究该药物有效性的三期临床试验TRACER及TRA-2P-TIMI50试验正在进行中。另外，处于研发节段的新的p2y12受体拮抗剂BX667及BX048在体外试验中也显示出很好的阻断ADP诱导的血小板聚集的作用。

发布于ACC2008的On-TIME2[3]试验 (Ongoing Tirofiban In Myocardial infarction Evaluation 2 trial)是关于院外接诊时即开始应用高剂量的替罗非斑治疗能否改善STEMI患者临床预后的研究。研究结果显示：替罗非班组患者PCI术后1小时ST段回落﹥3 mm者的比例明显高于对照组（44.3% Vs 36.6%，P=0.026），而且替罗非班组患者PCI术后30天时严重心血管不良事件也要明显低于对照组(26.0% vs. 33.3%，P=0.013)，同时替罗非班并没有增加患者严重出血事件的发生率(2.9% vs.4.0%, P=0.363)。表明对于拟行直接PCI治疗的STEMI患者，尽早应用高剂量替罗非班治疗有助于改善患者的临床预后且不会增加出血事件的发生率。

1.2抗凝治疗

在今年的ACC会议中，ISAR-REACT 3临床研究是最为引人关注的内容之一。此项研究对比了比伐卢定和普通肝素用做PCI辅助抗凝药物时的临床效果[4]，在该研究中，研究者共入选了4 570名拟行PCI治疗的、肌钙蛋白阴性的冠心病患者，发现比伐卢定组患者在术后30 d时死亡、心肌梗死、靶血管血运重建（TVR）等联合事件的发生率与普通肝素组患者基本相近,但比伐卢定组患者住院期间严重出血事件的发生率要明显低于普通肝素组患者(3.1% vs. 4.8%，P= 0.008)。相比于普通肝素，比伐卢定能够降低PCI患者住院期间出血事件的发生率，但在减少严重心脏不良事件上，比伐卢定并未显示出明显的优势。

1.3调脂治疗

1.3.1 JUPITER研究[5]（Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin）旨在评估低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)正常 (<130 mg/dl)，但超敏C-反应蛋白 (hs-CRP)( ≥2 mg/dl) 的人群应用瑞舒伐他汀能否获益。共入选17 802例无心血管病史的健康受试者，计划最长随访时间5年，但研究在随访1.9年时因活性药物治疗组受益显著而提前结束。瑞舒伐他汀可显著降低LDL-C<130 mg/dl且hs-CRP ≥2 mg/dl的健康受试者包括死亡在内的主要心血管事件发生率。现行指南并未推荐LDL-C<130 mg/dl的患者进行他汀治疗，因此该研究具有重要意义，

1.3.2阿托伐他汀TNT研究eGFR最新分析肾功能的改善与主要心血管事件减少相关。以往在采用阿托伐他汀80 mg强化降脂与10 mg常规降脂的TNT[6]研究中肾功能显示有剂量依赖式的改善和心血管风险有剂量依赖式的降低。结果显示: 无论基线肾功能情况如何，eGFR的改善与MCVE降低具有高度相关性。该关系表现为剂量相关性。这是在所有他汀中第一次揭示肾功能改善与心血管事件降低之间存在强烈相关性。

1.3.3 AHA年会上公布了SEARCH试验[7]（Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine）的初步结果本研究显示，与20 mg/d辛伐他汀治疗相比，为心肌梗死后患者应用80 mg/d辛伐他汀不能更为有效的降低不良心血管事件发生率，但其发生肌病的风险却显著增加。这一结果与此前所完成的同类研究发现（如PROVE-IT/TIMI-22，TNT，A to Z等）不相一致。其原因尚不清楚，其可能的解释之一是两组LDL-C水平相差较少（随访结束时仅相差14%）。

1.3.4在今年的ACC会议上，ENHANCE[8]试验颇为引人注意共有720位患者入选，被随机分为2组：363位患者被指定为辛伐他汀组和357位患者为辛伐他汀-依折麦布组。两组之间低密度脂蛋白（LDL）胆固醇基础水平无显著差异（317.8:319 mg/dl；P=0.85）。ENHANCE试验结果发现基础LDL水平极高患者，如HeFH，联合辛伐他汀-依折麦布80/10 mg治疗,在2年时间平均颈动脉IMT与单独大剂量辛伐他汀80 mg治疗相比无显著差异，虽然两组LDL胆固醇均有显著下降。两组在心血管死亡率、非致命性心肌梗死、非致命性卒中以及需要再血管化治疗的发生率上无显著差异，不良事件发生率相似。提示辛伐他汀-依折麦布联合应用的可行性需进一步研究验证。

2冠心病介入治疗的进展

随着2006年、2007年关于药物支架安全性的讨论尘埃落定，关于DES时代复杂病变的PCI治疗成为2008研究的热点。

2.1无保护左主干病变PCI治疗

外科治疗一直被认为是左主干病变的首选治疗方法。而介入治疗左主干病变的安全性及有效性一直备受质疑，目前ESC及AHA/ACC/SCAI指南仍将外科旁路移植术作为左主干病变的标准治疗，而介入治疗仅定位于不适合行外科旁路移植手术高危患者的替代治疗。

越来越多的临床试验结果表明支架置入治疗无保护左主干病变的近中期疗效可与外科旁路移植手术相媲美[9]，正是这些令人鼓舞的研究结果，使外科旁路移植术是左主干病变唯一标准治疗的观念受到了前所未有的挑战[10]。韩国著名的介入心脏病学者Park S.J[11,12]等在《新英格兰医学杂志》上发表了一组目前最大样本的关于支架置入治疗左主干病变多中心注册队列研究的长期随访结果。在2 240例左主干病变患者中，1 102例患者行支架置入术，1 138例行CABG术，并尽可能使用内乳动脉桥。在3年随访期中，支架置入组死亡率与CABG组相似（7.8% Vs 7.9%，P=0.61），联合终点事件（死亡、Q波心肌梗死及中风）发生率两组无差异。靶血管再次血管重建率支架置入组高于CABG组（12.6% Vs 2.6%，P<0.001）。其中BMS组靶血管再次血管重建率高于DES组（17.5% Vs 9.3%，P<0.001）。这一研究结果再次表明支架置入治疗左主干病变具有良好的长期有效性及安全性，但靶血管再次血管重建率高依然是其缺憾。

2008年最引人注目的是刚刚完成的SYNTAX研究结果， Syntax研究中，>30%的入选患者为无保护左主干病变，1年随访结果发现，与CABG相比，紫杉醇洗脱支架治疗左主干的MACCE发生率与CABG组相当（15.8% vs 13.7%，P>0.05），且孤立左主干及合并单支病变者，支架置入组MACCE发生率稍低于CABG组（7.5% vs 13.2%）。既往担忧的随着支架置入后内膜增生最大化时突发心脏事件增高的现象并没有出现。表明左主干病变TAXUS支架置入与CABG具有相当的安全性与有效性。

2.2多支病变的PCI治疗

多支病变采用何种血管重建治疗方式一直是争论的焦点，既往发表的ARTS, ERACI-II, MASS-II研究均得出PCI与CABG组死亡、心肌梗死和卒中发生率相似，但PCI组的靶血管再次重建率明显高于CABG组。但最近在ESC上公布的SoS试验是比较PCI和CABG术对多支冠脉病变患者临床效果的大规模随机对照试验。由11个国家53个研究中心随机选取的988例具有多支冠脉病变的患者，被随机分配为PCI术和CABG术组。6年的中期随访发现随机分配在PCI组患者中有53例（10.9%）死亡而CABG组为34例（6.8%）。接受CABG术进行血运重建的患者，较PCI术组患者在生存率方面仍存在着持续的优势，此研究结果与其他关于冠脉支架术和冠脉搭桥术效果相比较的试验所得研究结果不一致。

最近，Daemen，J[13]等对多支病变PCI与CABG的对照研究（ARTS, ERACI-II, MASS-II及SoS）进行荟萃分析，本项荟萃分析共纳入4项临床试验（n=3 051），这些试验观察了PCI（支架置入）和CABG治疗多支冠脉病变患者术后5年的相对安全性和疗效。发现PCI组和CABG组的患者术后5年的死亡、心肌梗死和卒中的累积发病率相近（16.7% vs 16.9%， P=0.69）。但是，PCI组需要再次介入治疗的患者比例显著高于CABG组（29.0% vs 7.9%；P<0.001）。未发现不同亚组患者之间（包括糖尿病患者和三支血管病变患者）存在疗效的差异。该项荟萃分析提示PCI（支架置入）和CABG的远期安全性相近。但是，由于CABG组需要再次介入治疗的患者比例较低，使得术后5年CABG组总体的主要不良心脏事件和心血管事件的发生率显著低于PCI组。

最近公布的SYNTAX试验（90%以上为多支病变）发现紫杉醇洗脱支架与CABG的30 d与12个月死亡率均相当。与CABG相比，紫杉醇洗脱支架的卒中发生率更低（0.6% vs 2.2%，P=0.003）。将SYNTAX试验中死亡、MI与卒中等安全终点联合进行分析发现，紫杉醇洗脱支架与CABG的总体安全终点事件发生率无差异（7.9% vs 6.4%，P=0.39）。然而，PCI的再次血管重建率却依然高于CABG（5.9% vs 13.7%，P<0.000 1）。

在SYNTAX试验中，Serruys等在以往多套冠状动脉病变评分与分类系统的基础上，结合专家共识，开发出一套新的病变评分系统，即SYNTAX积分。SYNTAX试验发现，病变风险积分与PCI的结果关系密切，而CABG的结果则不受积分的影响。将SYNTAX积分用于多支病变，有助于识别能更多从DES获益的患者。采用SYNTAX积分进行分层分析显示，在积分较低（0～22）的3支病变患者，PES与CABG的12个月主要不良心脑血管事件（MACCE）发生率相当（17.3% vs 15.2%，P=0.66）；而在积分中度（23～32）与较高（≥33）的患者，PCI的12个月MACCE发生了均显著高于CABG（中度：18.6% vs 10.0%，P=0.02；较高：21.5% vs 8.8%，P=0.002）。通过SYNTAX积分甄别为PCI低危、高危患者，分别进行PCI或CABG治疗，通过内外科协作，为患者提供最佳治疗方法可能是未来的发展方向。

2.3分叉病变的PCI治疗

冠状动脉分叉病变约占所有冠状动脉介入治疗( PCI)病例的15%左右。由于受分支血流动力学影响,该部位容易发生动脉硬化；受分支血管开口解剖特征、管径大小及斑块特征影响,分叉病变的治疗操作费时、技术复杂、再狭窄率高,一直是介入医生面临的挑战之一。今年的TCT大会上公布了BBC ONE（British Bifurcation Coronary study: Old, New and Evolving strategies）试验的结果。该试验纳入500名分叉病变的患者，随机分为简单策略组和复杂策略组，简单策略组的患者在主支血管行药物涂层支架 （DES）植入术并对吻扩张、T形支架技术和必要时分支支架植入术(n=250)；而复杂策略组用culotte或crush技术覆盖全部的病变(n= 250)。两组患者的基线特征没有明显差别。 随访9个月，结果显示，简单策略组的死亡、MI或TVF等初级复合终点明显优于复杂策略组 (8.0% vs. 15.2%；P=0.009)。复杂策略组的主要不良心脏事件(MACE)明显高于简单策略组(7.6% vs. 2.0%, RR 3.8, 95% CI, 1.5~10.0，P= 0.003)。BBC ONE研究的结果再一次表明，在分叉病变的处理中，应遵循越简单越好的策略，而必要时T支架置入术是双支架置入的首选术式。

2.4急性心肌梗死的直接PCI治疗

直接PCI术的主要目的是改善心肌灌注和挽救濒死心肌，除了进一步缩短D2B时间外，另外需要关注的是以下几个方面：

2.4.1血栓抽吸装置是否有临床获益血栓抽吸装置作为支架置入前的辅助治疗研究较多，X－TRACT、REMEDIA等研究均提示采用血栓抽吸能明显降低无复流及远端微栓塞发生率，改善靶血管的血流状况，但对MACE事件发生率、死亡率等无明显改善[14]。最近TAPAS研究结果表明在急性心肌梗死直接PCI中，血栓抽吸能改善临床预后[15]，提示支架置入前血栓抽吸可能是处理血栓病变一种有发展前景的治疗策略。最近对血栓去除装置在AMI直接PCI中的应用结果进行了荟萃分析发现，抽吸导管的应用能改善临床预后，而其他机械斑块去除装置及远端保护装置无明显改善预后的作用。

2.4.2 DES能否常规应用于直接PCI术中DES常规用于直接PCI是DES的off-lab应用，其安全性一直备受争议。在过去的一年中，有较多比较DES与BMS应用于急性心肌梗死安全性及有效性的报道[16-19]，这些研究多是一些小样本的随机研究或注册研究，但得出的结论基本相似，即DES置入后MACE事件发生率与BMS相似或稍低，但靶血管再次血管重建率低于BMS组，提示DES置入治疗AMI具有良好的近中期安全性和有效性。但最近报道的REAL 注册研究发现[20]，与BMS组相比，DES置入治疗AMI术后3年MACE事件发生率呈现升高的趋势。应而有很多专家提议[21]，在DES常规应用于直接PCI前，需要更大样本的随机对照研究和更长时间的随访观察证实其安全性和有效性。

2.5支架内血栓及支架断裂

在DES时代，如何降低支架血栓形成是有待解决的问题。Laurent[22]等人采用VASP(vasodilator-stimulated phosphoprotein)指数检测血小板活性，来调整氯吡咯雷剂量，使VASP检测组92%的患者达到了目标值（VASP指数 <50%），随访一个月，在VASP检测组支架血栓的发生率明显少于对照组(0.5% vs 4.7%，P=0.01)，主要心血管事件也少于对照组（0.5%vs8.9%，P<0.0001）,出血事件在两组中相当。该研究提示有效的抗血小板治疗对预防支架内血栓具有重要的意义。因而，对于高危患者（左主干病变、分叉双支架及多支病变），应强调抗血小板治疗疗效监测。

近来有关药物支架断裂（stent strut fracture）的报道逐渐引起人们的注意[23,24]。由于定义及研究人群的差异，各个研究结果显示的支架断裂发生率不等（2.6%～3.2%），但大多数研究显示SES支架断裂的发生率要显著高于PES支架[23，25]。一般认为血管内超声检测支架断裂的准确率要高于冠脉造影[26]。支架断裂在DES中较BMS中多见可能与BMS较少用于弥漫长病变及发生于BMS植入后明显的内膜增生可以掩盖支架断裂的形态有关；而SES支架较PES支架断裂常见的原因可能与支架结构（SES支架为闭环结构，而PES为开环结构）以及SES 支架更好的不透X线的特性有关。有报道认为支架断裂与支架内再狭窄有关，但是并不增加MACE的发生率[27,28]，其预后及处理方式尚需要进一步的研究。

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（收稿日期：2008-12-24）