IL-11与重症急性胰腺炎

房小龙 薛育政

·综述·

IL-11与重症急性胰腺炎

房小龙 薛育政

重症急性胰腺炎(SAP)病死率高、并发症多。近年来关于促炎症因子在其发病机制中的作用成为研究热点[1-6]，因此利用抗炎症因子治疗SAP日益受到重视。IL-11(interleukin-11,IL-11)是近来报道的一种有效的抗炎症因子[7]，它在肠道炎症、内毒素血症及辐射导致胸部损伤的动物模型中具有保护性作用。本文仅就目前IL-11在SAP治疗中的应用进展作一综述。

一、IL-11的结构及生物学作用

IL-11主要来源于间质细胞[8]，它通过与特异性受体(IL-11R)结合而起作用。IL-11由α链和信号转导亚单位gp130所组成。后者为IL-6R、LIFR、OSMR、CNTFR所共有。报道显示，小鼠、非人灵长类和人类的IL-11氨基酸序列物同源性达90%以上。人IL-11基因位于第19号染色体上，由5个外显子和4个内含子组成，全长为7000 bp，含1500 bp和2500 bp的两个RNA转录体。人IL-11 cDNA编码由199个氨基酸组成的前肽，分子质量为192 000，其中含21个氨基酸残基组成的疏水性信号序列。IL-11多肽结构中无半胱氨酸残基或潜在糖基化位点，亦无二硫键结构和高度螺旋化结构。IL-11是具有多种功能的细胞因子,它能刺激巨核系列细胞生长，刺激骨髓巨核细胞复制，提高外周血小板数量[9]；调节巨噬细胞前体细胞的增殖及分化[10]；通过依赖T-淋巴细胞机制刺激B细胞免疫球蛋白的产生[11]。近来研究表明，IL-11对因放化疗[12]及局限性肠道缺血病[13]引起的肠黏膜损伤具有预防性保护作用。此外，临床试验表明，IL-11也可引起血浆中急性炎症反应物浓度增加，包括C反应蛋白、纤维蛋白原和结合珠蛋白等。应用IL-11治疗能减轻辐射引起的胸部损伤严重度[13]及降低内毒素血症的病死率[14-15]。这些研究发现均表明IL-11起着抗炎症因子的作用。

二、IL-11治疗SAP的作用机制

1．阻滞TNF-α mRNA表达及降低血清TNF-α mRNA水平：Shimizu等[16]应用重组人类白介素-11(recombinant human interleukin-11,rhIL-11)治疗蛙皮素联合脂多糖诱导的小鼠急性坏死性胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis, ANP)。结果显示ANP 小鼠的血清淀粉酶、脂肪酶及TNF-α水平显著升高，胰腺组织内出现水肿、炎症细胞浸润及胰腺出血、坏死等病变。应用rhIL-11预处理后，ANP小鼠制模后6～8 h内的血清淀粉酶、脂肪酶水平及血清TNF-α浓度显著降低。在胰腺炎诱导后6 h给予rIL-11治疗，胰腺的损伤程度也明显改善。

他们认为，IL-11通过阻滞TNF-α mRNA的表达，降低血清TNF-α水平而减轻ANP小鼠胰腺的损伤程度。TNF-α在炎症早期为高表达的促炎症因子，其介导组织损伤的机制是通过激活炎症细胞[17]、上调黏附分子的表达[18]及促进一氧化氮和氧自由基的产生[19-20]。有动物实验提示[21],给予TNF-α拮抗剂可减轻实验性ANP动物的胰腺坏死程度，改善生化指标，提高生存率。

2．抑制巨噬细胞内NF-κB的转录活性，阻断其介导的级联反应：NF-κB是体内一种具有多相转录调节作用的蛋白质，它对于激活体内许多炎症因子具有重要作用[22]。NF-κB广泛存在于机体各种细胞胞质中，是许多促炎细胞因子、炎症介质、黏附分子和急性期反应蛋白所必须的转录因子。NF-κB的活化能引起一系列基因表达的增加，包括TNF-α、IL-1、IL-6等细胞因子、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)及P-选择素、E-选择素等，进而参与机体的炎症反应和免疫反应。由NF-κB调节的产物如TNF-α、IL-1β又能激活NF-κB，从而形成了一个级联放大反应。Trepicchio等[23]在研究IL-11调节巨噬细胞功能时，发现内毒素通过激活巨噬细胞内的NF-κB活性,促进IL-6、TNF等基因的转录，而用rhIL-11治疗后能明显抑制巨噬细胞内NF-κB的转录活性，阻滞了NF-κB活化诱导炎症介质的产生，减缓炎症的发展。

3．抑制NO的产生，改善胰腺微循环：Trepicchio等[7]在成功诱导小鼠内毒素血症模型后，用rhIL-11预处理能够阻滞脂多糖引起的TNF-α、IL-1β、IFN-γ等水平的升高，但对IL-12、p40、IL-6及IL-10水平没有影响。因此，他们认为，rhIL-11消弱炎症反应的机制是通过下调促炎症因子TNF-α、IL-1β、IFN-γ的释放，同时抑制一氧化氮(NO)的产生。由于NO在SAP发病机制中具有重要作用，因此IL-11通过抑制NO的产生，使NO处于低水平，从而舒张血管平滑肌，降低外周阻力，对胰腺微循环的改善具有保护作用，降低了SAP的损伤程度。

[1] Chen CC,Wang SS,Lee FY,et al.Proinflammatory cytokines in early assessment of the prognosis of acute pancreatitis.Am J Gastroenterol,1999,94:213-218.

[2] Exley AR,Leese T,Holliday MP,et al.Endotoxaemia and serum tumour necrosis factor as prognostic markers in severe acute pancreatitis.Gut,1992,33:1126-1128.

[3] Gross V,Andreesen R,Leser HG,et al.Interleukin-8 and neutrophil activation in acute pancreatitis.Eur J Clin Invest,1992,22:200-203.

[4] Heath DI,Cruickshank A,Gudgeon M,et al.Role of interleukin-6 in mediating the acute phase protein response and potential as an early means of severity assessment in acute pancreatitis.Gut,1993,34:41-45.

[5] Leser HG,Gross V,Scheibenbogen C,et al.Elevation of serum interleukin-6 concentration precedes acute-phase response and reflects severity in acute pancreatitis.Gastroenterology,1991,101:782-785.

[6] Viedma JA,Perez-Mateo M,Dominguez JE,et al.Role of interleukin-6 in acute pancreatitis.Comparison with C-reactive protein and phospholipase A.Gut,1992,33:1264-1267.

[7] Trepicchio WL,Bozza M,Pedneault G,et al.Recombinant human IL-11 attenuates the inflammatory response through down-regulation of proinflammatory cytokine release and nitric oxide production.J Immunol,1996,157:3627-3634.

[8] Paul SR,Bennett F,Calvetti JA,et al.Molecular cloning of a cDNA encoding interleukin 11,a stromal cell-derived lymphopoietic and hematopoietic cytokine.Proc Natl Acad Sci USA,1990,87:7512-7516.

[9] Bruno E,Briddell RA,Cooper RJ,et al.Effects of recombinant interleukin 11 on human megakaryocyte progenitor cells.Exp Hematol,1991,19:378-381.

[10] Du XX,Williams DA.Interleukin-11:a multifunctional growth factor derived from the hematopoietic microenvironment.Blood,1994,83:2023-2030.

[11] Yin TG,Schendel P,Yang YC.Enhancement of in vitro and in vivo antigen-specific antibody responses by interleukin 11.J Exp Med,1992,175:211-216.

[12] Du XX,Doerschuk CM,Orazi A, et al. A bone marrow stromal-derived growth factor,interleukin-11,stimulates recovery of small intestinal mucosal cells after cytoablative therapy.Blood,1994,83:33-37.

[13] Redlich CA,Gao X,Rockwell S,et al.IL-11 enhances survival and decreases TNF production after radiation-induced thoracic injury.J Immunol,1996,157:1705-1710.

[14] Barton BE,Shortall J,Jackson JV.Interleukins 6 and 11 protect mice from mortality in a staphylococcal enterotoxin-induced toxic shock model.Infect Immun,1996,64:714-718.

[15] Castagliuolo I,Kelly CP,Qiu BS,et al.IL-11 inhibits Clostridium difficile toxin A enterotoxicity in rat ileum.Am J Physiol,1997,273:G333-341.

[16] Shimizu T,Shiratori K,Sawada T,et al.Recombinant human interleukin-11 decreases severity of acute necrotizing pancreatitis in mice.Pancreas,2000,21:134-140.

[17] Elias JA,Gustilo K,Baeder W,et al.Synergistic stimulation of fibroblast prostaglandin production by recombinant interleukin 1 and tumor necrosis factor. J Immunol, 1987,138:3812-3816.

[18] Furie MB,McHugh DD.Migration of neutrophils across endothelial monolayers is stimulated by treatment of the monolayers with interleukin-1 or tumor necrosis factor-alpha.J Immunol,1989,143:3309-3317.

[19] Estrada C,Gomez C,Martin C,et al.Nitric oxide mediates tumor necrosis factor-alpha cytotoxicity in endothelial cells.Biochem Biophys Res Commun,1992,186:475-482.

[20] Tsujimoto M,Yokota S,Vilcek J,et al.Tumor necrosis factor provokes superoxide anion generation from neutrophils.Biochem Biophys Res Commun,1986,137:1094-1100.

[21] Hughes CB,Grewal HP,Gaber LW,et al.Anti-TNFalpha therapy improves survival and ameliorates the pathophysiologic sequelae in acute pancreatitis in the rat.Am J Surg,1996,171:274-280.

[22] Mercurio F,Manning AM.NF-kappaB as a primary regulator of the stress response.Oncogene,1999,18:6163-6171.

[23] Trepicchio WL,Wang L,Bozza M,et al.IL-11 regulates macrophage effector function through the inhibition of nuclear factor-kappaB.J Immunol,1997,159:5661-5670.

2008-05-09)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.06.026

214041 无锡，无锡第三人民医院消化科