罗格列酮联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效和安全性研究

叶枝发　杨静涛　刘桂月

[摘要] 目的:观察罗格列酮(RGZ)联合二甲双胍(Met)治疗2型糖尿病(T2DM)的疗效和安全性。方法:将97例T2DM患者随机分为两组,A组采用RGZ联合Met治疗,B组采用格列齐特联合Met治疗,观察比较两组治疗前后FPG、2 hPG、FIns、2 h Ins、HbA1c、BMI、HOMA-IR等指标变化。结果:治疗后A组除BMI有升高外,其余各项指标均有改善,P均<0.01;B组FPG、2 h PG、HbA1c较治疗前下降,P<0.05,而FIns、2 h Ins、HOMA-IR、BMI无显著变化,P>0.05。结论:RGZ联合Met治疗T2DM疗效确切,不但可以降糖,减轻胰岛素抵抗,还减少了空腹及餐后胰岛素分泌,减轻了β细胞负担,用药前严格排除禁忌证则安全可靠。

[关键词] 2型糖尿病;罗格列酮;二甲双胍;格列齐特

[中图分类号] R587.1 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721(2009)07(b)-061-02

众多研究显示,传统口服单药治疗无法实现血糖的长期持久控制,传统口服药物联合治疗也不具有长期控制血糖的能力。随着病程进展,多数2型糖尿病(T2DM)患者需要使用胰岛素控制血糖。然而胰岛素不能根据体内血糖的变化调控其在体内的合适浓度,血糖控制并不令人满意。罗格列酮(RGZ)被证实能长期控制血糖,本研究旨在研究RGZ联合二甲双胍(Met)治疗T2DM的疗效和安全性,并以常用的联合疗法-磺脲类(格列齐特)联合Met作为对照,目前此类报道尚罕见。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2006年10月～2008年6月在我院就诊的T2DM患者97例,病程均在2年内,并符合2006年美国糖尿病协会诊断标准。年龄33～74岁,平均53.4岁,男46例,女51例。所有患者均未服用过磺脲类或噻唑烷二酮类药物,且3个月内未使用过影响血糖代谢的药物,所有患者均知情同意。排除标准:①1型糖尿病;②血糖控制良好HbA1c<7%的T2DM;③合并急性并发症,如酮症酸中毒,高渗综合征,乳酸酸中毒;④合并严重慢性并发症,如心、肝、肾功能不全者;⑤其他内分泌相关糖尿病;⑥急、慢性感染性疾病;⑦自身免疫性疾病;⑧合并肿瘤者。

1.2 治疗方法

随机将97例患者分为两组,A组49例采用RGZ 4 mg,每日1次,联合二甲双胍0.5 g,每日2次;B组48例采用格列齐特80 mg,每日2次,联合二甲双胍0.5 g,每日2次。连续治疗6个月。除药物外,两组患者均采取饮食控制及适度的运动,两组年龄、BMI、性别构成情况等一般资料差异无统计学意义,P>0.05。

1.3 观察指标

分别于治疗前及治疗3个月、6个月观测FPG、2 hPG、FIns、2 hIns、HbA1c、BMI,并计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR=FIns×FPG/22.5),肝功能、肾功能、血常规、尿常规、心电图等。

1.4 统计学处理

计量资料以(x±s)表示,数据处理用SPSS10.0软件完成,正态分布资料采用t检验,Ins、HOMA-IR在取对数正态化后再行t检验。

2 结果

2.1 治疗前两组各项指标比较

治疗前两组FPG、2 hPG、FIns、2 h Ins、HbA1c、BMI相比差异无统计学意义,见表1。

2.2 两组疗效比较

临床疗效体现在各项指标的改善,治疗后A组除BMI有升高外,其余各项指标均有改善,P均<0.01;B组FPG、2 hPG、HbA1c较治疗前下降,P<0.05,而FIns、2hIns、HOMA-IR、BMI无显著变化,P>0.05。两组治疗3个月末与6个月末各指标比较,差异均无统计学意义,P>0.05。

2.3 两组不良反应情况

两组均有良好的耐受性,均无严重不良反应发生,均无充血性心力衰竭发生。两组服药后对血、尿常规、肝肾功能及心电图均未产生不良影响。A组11例出现双下肢脚踝轻度水肿,出现在用药8周以后,观察2周后消失,不影响日常生活,B组无水肿发生;A组体重略有增加,A组因胃肠道不适而退出试验1例,B组退出2例。

3 讨论

3.1 糖尿病的治疗现状

T2DM发病后,虽然胰岛素敏感性逐步减退,但速度较慢,而胰岛B细胞功能则迅速下降。也就是说,后者是T2DM病情持续加重的关键因素。其主要原因是持续存在的胰岛素抵抗(IR)和长期高血糖对B细胞的毒性作用[1]。现阶段临床上治疗以磺脲类和双胍类为主,但是随着自然病程的进展,胰岛素缺乏逐渐加重,最终需胰岛素补充或替代治疗。Met或磺脲类单药或联合治疗失效,正是因为无法改善B细胞功能而造成的。如何减轻IR即增加胰岛素敏感性,同时又保护β细胞功能是治疗的关键。

3.2 药物治疗糖尿病的机制

Met主要抑制肝葡萄糖输出,它不刺激胰岛素分泌;而RGZ主要促进骨骼肌摄取葡萄糖,而非刺激胰岛素合成;格列齐特主要刺激B细胞分泌胰岛素。选择作用机制互补的药物,以发挥各药的优点,提高疗效和减少不良反应是联合用药的基础。Met和RGZ均能改善IR,但作用机制和作用部位不同,同时RGZ能减缓B细胞功能衰退[2],Met可减轻RGZ增加体重和水肿的缺点[3]。二者联用作用增强,不良反应减轻,且针对的是本病的病理生理基础,而非刺激胰岛素分泌的传统方法,因而能长期控制血糖。

3.3 两组疗效比较

本研究结果显示,两组药物均能有效降低空腹及餐后血糖,A组除BMI外,各项指标均有改善;B组FIns、2 hIns、HOMA-IR、BMI无显著性变化。由此可见,RGZ联合Met不但可以降糖,减轻IR,还减少了空腹及餐后胰岛素分泌,减轻了β细胞负担。

T2DM的治疗目标是长期控制血糖[4]。HbA1c是衡量血糖长期控制的金标准[5],也是糖尿病并发症危险性相关的一个关键因素。对于那些无法达标的糖尿病患者而言,HbA1c的任何一点改善都是有益的。本研究显示两组均能有效降低HbA1c。英国前瞻性研究UPKDS和ADOPT均显示,RGZ控制HbA1c<7%的时间比Met和磺脲类都要长,在持久稳定控制血糖、改善胰岛素敏感性和B细胞功能等方面显著优于双胍类和磺脲类,随着治疗时间延长,RGZ疗效优势越明显。它可以延缓T2DM病程的持续进展,在降低血糖的同时,使B细胞获得良好的休息。而经磺脲类和(或)双胍类治疗的患者,其B细胞功能虽有暂时性改善,但随之而来的仍是功能持续衰退。一项在Met基础上加用磺脲类的研究也显示虽然能暂时控制血糖,但一段时间后,HbA1c水平仍然会上升。本研究由于观察时间短,未显示这种差异。

3.4 两组安全性比较

总的来说两组都安全可耐受,本研究中两组均无严重不良反应发生。A组体重略有增加,部分患者出现轻度水肿。体重增加和水肿与RGZ引起肾集合管EnaC表达增加、水钠潴留有关。去年1份有关RGZ对心脏事件的荟萃分析带给临床医生诸多疑虑,该分析[6]提出,RGZ能明显地增高心肌梗死和心血管死亡的风险,从而引起了学术界广泛关注和争论。为此RECORD的研究者对平均随访3.75年的临床试验数据提前进行了中期分析,结论是:①在分析中没有发现RGZ增加心血管疾病所导致的死亡或所有原因所导致死亡的证据;②RGZ增加心力衰竭发生的危险。此外在ADOPT和DREAM研究中RGZ的疗效也得到肯定,而未发现其增加心血管事件,虽然RGZ显著增加心力衰竭和水肿发生率,但不增加死亡风险。其心血管疾病和死亡发生危险与已被证实的具有心脏保护作用的Met相似。理论上RGZ长期治疗通过改善糖代谢能降低心血管事件的发生,然而RGZ能增加水钠潴留,诱导充血性心力衰竭的发生[2,7],从而对患者心血管事件造成负性影响,因此RGZ对心血管事件的影响实际上是正负两方面相互作用的综合结果。心力衰竭的主要原因是水钠潴留所致的血容量增加,而不是对心肌的毒性作用。本研究中无1例发生心力衰竭,这可能与病例的选择,适应证的掌握有关,又或许与病例数少,观察时间短有关。

总之,RGZ联合Met疗效确切,如果在用药前严格排除禁忌证,用药后严密监测水肿、体重和心力衰竭表现,并及时正确处理,相关不良反应的发生率是很低的,也是可治疗的,其安全性是值得信赖的。既要充分应用RGZ保护B细胞,持久控制血糖,改善IR的优势,又要了解病情,合理用药,使更多患者获益。此外,RGZ所致水肿呈剂量依赖性,在中国人的临床治疗中,大多数应用4 mg,水肿发生率较低。至于RGZ对心血管影响,在RECORD全部试验结果完全揭晓以前,不妨拭目以待。本研究正在进一步观察RGZ联合Met的长期疗效和不良反应,以及继发失效率等。目前市场上已有RGZ和Met的复方口服制剂(每片含马来酸罗格列酮2 mg和盐酸二甲双胍500 mg),显著提高了患者的用药依从性。有鉴于此,能否通过适当增加Met用量或减少RGZ用量达到既保证疗效,又进一步减少水肿的不良反应和充血性心力衰竭的风险,也是值得进一步探索的。

[参考文献]

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(收稿日期:2009-05-13)