追踪病毒的“猎手”

张田勘

2008年10月6日瑞典卡罗林斯卡研究院诺贝尔奖委员会宣布将2008年度诺贝尔生理学或医学奖授予德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森和两位法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔一西诺西、吕克·蒙塔尼。三人分享1000万瑞士克朗(约140万美元)，其中，豪森获得一半奖金，巴尔－西诺西与蒙塔尼分享另一半奖金。

两种致病病毒的发现

德国和法国的科学家获得今年的诺贝尔生理学或医学奖是由于他们分别发现了两种导致人类严重疾病的病毒。德国的豪森的贡献在于发现了引发人类子宫颈癌的乳头瘤病毒(HPV)，而法国的巴尔一西诺西和蒙塔尼的贡献在于发现了导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合征，AIDS)的人类免疫缺陷病毒(HIV)。

豪森在自己的研究工作中并不赞同已有的教条，认为乳头瘤病毒才是导致宫颈癌的元凶。这种癌症是女性患者中的第二大杀手。豪森意识到乳头瘤病毒的基因可能存在于肿瘤的非增殖期，用特殊的方法可能探测到这种基因。后来豪森发现，乳头瘤病毒是一种异质的病毒家族，只有某些类型的乳头瘤病毒才引发癌症。豪森的发现使得人们对乳头瘤病毒自然感染史的特性有了更多了解，能够理解这种病毒诱发癌症的机理以及研发抗御病毒的预防疫苗。

巴尔－西诺西和蒙塔尼发现引发人类艾滋病的HIV更是众所周知。他们在来自早期获得性免疫缺陷综合征病人肿大的淋巴结中的淋巴细胞内鉴定出了人类免疫缺陷病毒，同时也从晚期病人的血液中检测出了病毒。他们根据这种病毒的形态学、生物化学和免疫学的特点，把人类免疫缺陷病毒这种逆转录病毒描述为首个已知的慢病毒。他们发现，这种病毒通过自身的大量复制和对人淋巴细胞的破坏造成对人免疫系统的损害。这一发现对目前理解艾滋病的生物学特点和对其抗逆转录治疗是不可或缺的。

防治宫颈癌

在20世纪70年代，医学界并不认为乳头瘤病毒是引发宫颈癌的元凶。但是，豪森不顾当时的流行观点，提出此种病毒在宫颈癌的发病中扮有重要角色。他提出一个假说，如果肿瘤细胞包含有致癌病毒，就会藏匿整合到细胞基因组中的病毒基因，即乳头瘤病毒的部分基因。而乳头瘤病毒的基因会促进细胞增生，因此，可以通过特别的肿瘤细胞的研究检测出乳头瘤病毒的基因。

为了验证其假说，豪森矢志不移地坚持研究10多年，以寻找不同类型的乳头瘤病毒。而这一研究注定了非常困难，因为只有病毒基因的一部分才会整合到宿主的基因组中。功夫不负有心人，豪森在对宫颈癌做生物活检时发现了新的乳头瘤病毒的基因。1983年，豪森发现了新的HPV16型病毒可致癌。翌年，豪森从宫颈癌病人身上克隆了HPV16型和HPV18型病毒。后来，对全世界宫颈癌病人作生物活检，其中70％的人都可查到HPV16型和HPV18型病毒。由此，乳头瘤病毒导致宫颈癌的假说基本得到验证。

乳头瘤病毒导致宫颈癌的发现对人类肿瘤的防治至为关键。每年，这种病毒导致50万女性患宫颈癌。在全球的癌症中，有5％以上是由乳头瘤病毒持续的感染所引发。而且，乳头瘤病毒导致的感染是最普通的性传播疾病，折磨着50％～80％的人口。在已知的100多种乳头瘤病毒中，约有40种乳头瘤病毒感染生殖道，而15％的生殖道感染则把女性推向宫颈癌的高度危险之中。

此外，在一些外阴癌、阴茎癌、口腔癌和其他癌症中也发现了乳头瘤病毒。今天，随着检查技术的发展，在全球患宫颈癌的女性中99.7％的人可以从组织学中证实乳头瘤病毒的存在。

豪森对新型乳头瘤病毒的发现使得人们能理解这种病毒的致癌机理，以及病毒的持续存在和细胞转移的患病因素。豪森的发现同时能让科学界获得HPV16型和HPV18型病毒，并最终研发出疫苗，为95％的人提供保护，免除高度危险的HPV16型和HPV18型病毒的感染。而且，疫苗也减少了宫颈癌手术和全球的卫生负担。

因此，豪森的发现不仅意义重大，而且贡献卓著。

抗御艾滋病

在1981年医学界报道发现了一种新的免疫缺陷综合征之后，寻找这种致病原的工作就在全球持续地进行着。而巴尔－西诺西与蒙塔尼分离和培养了来自有肿胀淋巴结特征的早期获得性免疫缺陷综合征病人的淋巴结细胞。

随后，他们探测到人类免疫缺陷病毒这种逆转录病毒反向转录酶的活性，而这是逆转录病毒复制的直接指征。他们也发现了受感染细胞的逆转录病毒的颗粒萌芽。接着，他们从患病者和表面健康者身上都分离出了感染和杀死淋巴细胞的病毒，再用取自感染病人的抗体来对付这些病毒。

把人类免疫缺陷病毒与以前人类有特点的致癌性逆转录病毒相比较后，巴尔－西诺西与蒙塔尼发现这种新的逆转录病毒，即现在众所周知的人类免疫缺陷病毒，并没有诱发对照组细胞的生长。相反，这些病毒需要细胞的活动来复制，而且介导T淋巴细胞的细胞融合。这就部分地解释了人类免疫缺陷病毒是如何损害免疫系统的，因为T细胞在人体免疫防御中至关重要。

1984年，巴尔－西诺西与蒙塔尼从性传播疾病感染者、血友病患者、母婴传播者和其他感染病人那里获得了几株新的人逆转录病毒，并命名为慢病毒。今天，艾滋病在全球流行并影响到全世界近1％的人口，他们发现这一病毒的意义是有目共睹的。

在巴尔－西诺西与蒙塔尼发现人类免疫缺陷病毒后不久，几个研究小组也对证实这种病毒引发获得性免疫缺陷综合征做出了贡献。而巴尔一西诺西与蒙塔尼的发现使得迅速克隆HIV－1的基因组成为可能。这也让人们能理解这种病毒复制周期的重要细节以及该病毒是如何与其宿主互动的。而且，发现人类免疫缺陷病毒也促进了研发诊断感染者的技术，并且检测血液制品是否含有病毒，因而能有效限制病毒的传播。

而且，现在几种史无前例的新的抗人类免疫缺陷病毒药物的研发也要得力于对该病毒复制周期细节的了解。而预防和治疗的结合已经有效地降低了艾滋病的传播并且显著地增加了接受治疗的病人的预期寿命。而对人类免疫缺陷病毒的克隆也有助于对该病毒起源和进化的研究。现在，可以初步推定，人类免疫缺陷病毒是在20世纪初由西非的黑猩猩传播到人的，但是，现在还不清楚为何是在20世纪70年代大规模流行并且继续蔓延的。

明了人类免疫缺陷病毒与宿主的相互反应也为我们提供了病毒是如何侵犯宿主免疫系统的信息，如通过损害淋巴细胞的功能、病毒经常改变和病毒藏在宿主淋巴细胞基因的基因组内。即使是经过长期的抗病毒治疗，病毒的上述特点也使得要根除感染者体内的病毒非常困难。不过，进一步研究人类免疫缺陷病毒与宿主是如何互动的也有可能为将来的疫苗研究以及瞄准潜伏病毒的治疗提供思路。

艾滋病在今天已经是一种新的流行病。如果不是医学科学的迅速发现，是不可能识别人类免疫缺陷病毒并对病人提供有效治疗的。现在，成功的抗逆转录病毒治疗已经让人类免疫缺陷病毒感染者的生存期达到了与未感染者相似的水平。这是一种了不起的成就。

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三位获奖者简介：

哈拉尔德·楚尔·豪森1936年出生于德国，德国公民，德国杜塞尔多夫大学博士，荣誉退职教授，海德伯格德国癌症研究中心前主任和科学主管。

弗朗索瓦丝·巴尔－西诺西1947年出生于法国，法国公民，法国巴斯德研究所病毒学博士，巴斯德研究所病毒学部逆转录病毒感染控制室教授和主任。

吕克·蒙塔尼1932年生于法国，法国公民，法国巴黎大学病毒学博士，荣誉退职教授，法国巴黎世界艾滋病研究和预防基金会主任。