化学促渗剂及其机理的探讨

侯雪梅　李国栋　李卫华

摘 要 目的：阐述常用化学促渗剂在透皮制剂方面的应用特点并对其促渗机理进行探讨。方法：从化学促渗剂的分类、结构、影响因数、促渗机理及近年的应用进展等方面进行综述。结果与结论：阐释了不同化学促渗剂的特点及促渗机制。应建立能动态跟踪药物透皮过程的观察方法，以便更客观、合理和深层次地认识和发挥化学促渗剂的作用。

关键词 化学促渗剂 水 氮酮 亚砜 表面活性剂 乙醇 脂肪醇 吡咯酮 脂肪酸 天然透皮促进剂

中图分类号：R96 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)05-0231-05

皮肤的屏障效应导致一些药物难以透过皮肤给药达到治疗效果。一个传统而又行之有效的方法就是在经皮给药系统中添加适宜的促渗剂。

理想的化学促渗剂一般要满足以下几点：对皮肤无毒，无刺激，无过敏；起效迅速，活性可再生和持续时间可预见；在机体中无药理活性；促渗的同时防止体内成分的丢失；从皮肤上移去时，皮肤的屏障功能应尽快和完全恢复；与赋形剂和药物相互兼溶；美肤效果。

能完全满足以上条件的促渗剂几乎没有，一般促渗剂只能满足以上条件中的几个。本文综述了一些研究较多和应用普遍的化学促渗剂，并阐释其促渗机制。お

1 水

人类皮肤的角质层中，水的含量为15%～20%，并随着外界环境（如湿度）的变化而变化。对皮肤进行一些处理或在特殊环境中，角质层中水的含量可达400%。调查不同种族人类皮肤的角质层，发现其中25%～35%的水是“结合水”，即和组织中的某些结构成分相结合，剩余的水是“自由水”，可作为极性药物在角质层中的溶媒。

一般来说，增加组织的水化作用都会增加亲水和亲脂性药物的透皮率。Elias等［1］认为：在皮肤的角质层中存在一个水样的小孔通道。这些小孔是由脂质双分子层中的凹面组成，在一般生理条件下，它们是散在的、不连续的，但在高压的情况下（如水合作用、离子导入、超声波等），这些凹面便扩张，相互连接形成一个“小孔路径”，这条途径会明显地增加药物的渗透。使用具有封闭作用的油膏或贴片，能使汗液在皮肤内积蓄并防止水分的蒸发，因而使皮肤完全水化。许多贴剂中药物的透皮率高于预计的透皮率，就是因为改变了角质层中水的含量。但也有人［2］认为：封闭皮肤使其水化对亲水性化合物没有影响，而且还会引起皮肤的炎症反应。

尽管在这个领域进行了广泛的研究，但水的促渗机理仍不是很清晰。唯一确定的就是在组织中的自由水可改变药物在角质层中的溶解性，因而改变了药物在载体和膜中的分配。这也只能部分地解释在封闭皮肤的情况下，可提高亲水性药物的透皮量，却不能解释水合作用对亲脂性药物如类固醇的影响。お

2 氮酮

氮酮是在20世纪80年代初开发出来的的经皮渗透促进剂，由弱极性长链烷烃或烯烃组成，对多种类型的药物都有促渗作用。氮酮是无色、无味的液体，熔点为-7 ℃。logPoctanol/water约为6.2，与多数有机溶剂如乙醇和丙二醇兼溶，毒性和皮肤的刺激性及药理活性均很低，是目前公认的较好促渗剂之一。

氮酮对亲水和亲脂性药物都有促渗作用，可用于激素类药物、抗病毒药物、抗生素的透皮给药。卢晓阳等［3］观察了促渗剂及基质对黄体酮凝胶体外透皮作用的影响，发现氮酮的理想浓度约为1％。赵维娟等［1］采用小鼠离体皮肤作为渗透屏障，研究不同浓度氮酮对阿糖胞苷促渗作用的影响，结果表明5％氮酮可显著提高阿糖胞苷对皮肤渗透作用。

近来研究证明：氮酮促进药物透皮吸收对皮肤结构的作用可能包括以下机制：1）与脂质相互作用——溶解脂质后形成间隙或使该层细胞间脂质排列有序性下降，膜脂的流动性增加，导致细胞结构变得疏松，外层角质易于脱落，降低药物在角质层和毛囊内根鞘扩散阻力，促进药物经表皮细胞间隙和毛囊途径吸收。2）与角质细胞内基质相互作用——进入角质层内的氮酮液化细胞内脂质使扩散阻力减少。3） 水化机制——氮酮增加皮肤角质层含水量，使该层细胞(尤其是基底角质层的细胞)膨胀，药物在该层形成储库，从而维持一定的药物释放和作用时间，促进水溶性物质经水性通道渗透吸收。M.I. Afouna等［5］把氮酮作为西多福韦和阿昔洛韦的促渗剂，利用其对这两种药促渗效果的不同，对其促渗机理进行了研究，认为在经皮给药系统中，氮酮可能与药物的分配参数、细胞膜的渗透性、磷酸化等因素相互影响。お

3 亚砜及其类似物

二甲亚砜(DMSO)是亚砜及其类似物中研究最早和最广的促渗剂。DMSO无色、无味，具吸湿性，在药剂学上被称为“万能溶解剂”。大量文献证明：DMSO对亲水和亲脂性药物都有促渗作用，因此，可用来作抗病毒药物、激素类药物、抗生素的促渗剂。DMSO的优点是起效迅速，但促渗作用呈浓度依赖性。一般认为，用量>60%时，DMSO才产生较强的促渗作用。不过最近的研究结果显示［6］: 10% (w/w) DMSO对 2%甲基-氨基乙酰丙酸酯的促渗作用也很强。在高浓度下，DMSO会导致皮肤红斑、水疱或使蛋白变性。

作为DMSO的类似物，二甲基乙酰胺（DMAC）和二甲基甲酰胺（DMF）与DMSO有相同的促渗作用，可增加氢化可的松、利多卡因、纳洛酮的经皮渗透。但Southwell［7］认为：DMF对皮肤有不可逆转的损害,而癸基甲基亚砜（DCMS）对皮肤的损害比较低且可逆转。DCMS已得到FDA批准使用，在低浓度即有促渗活性，对极性药物的促渗效果大于非极性药物。

亚砜及其类似物的促渗机理很复杂。DMSO可使角质层中细胞间的角蛋白发生可逆的构型变化 (双螺旋的α结构变为β单链），同时与脂质双分子层中主要基团相互作用而破坏了脂类的空间排列结构［8，9］，这两方面都有利于小的极性高的药物分子通过角质层。お

4 表面活性剂

表面活性剂一般分为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。其中，阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂作为经皮给药系统中的促渗剂被研究得最多。

阴离子表面活性剂能够与皮肤产生较强的相互作用，可改变角质层脂质双分子层结构(浓度超过临界胶团浓度时)，移除角质蛋白和溶胀角质细胞层。近来的研究证明［10］：表面活性剂的促渗效果与其浓度相关。当月桂醇硫酸钠（SLS）的浓度为5% (w/w)时，使安定在水-PG (50%∶50% v/v)的溶解度增大8倍以上，并且与另外几个表面活性剂（阳离子表面活性剂：溴化十六烷基三甲胺；非离子表面活性剂：Tween 80）相比，促渗作用最强。Borras-Blasco等［11］报道，SLS可增加log P﹐ct<3的化合物的渗透性，但对高于这个值的化合物没有影响。

非离子表面活性剂的促渗效果可能不很理想，但对皮肤的刺激性及毒性也最低。非离子表面活性剂可引起角质层脂质成分流动性的增加，分配进入脂质双分子层胆甾醇部分，其促渗效应是对皮肤的直接作用、药物扩散性质、胶团形成等多种作用的综合结果。在分子中含有支链的非离子表面活性剂的促渗效果低于直链分子。Sang-Chul Shin等［12］通过热量分析和组织学检查证实：用非离子表面活性剂处理过的小鼠皮肤的角质层呈疏松结构，细胞间隙也增大。有时，非离子表面活性剂与一些物理促渗方法相结合可能会明显改善其促渗作用。实验证明［13］：单独把聚山梨酯80作为促渗剂或者单独应用电致孔技术对吡罗昔康的促渗作用都不是很明显，但当聚山梨酯80的浓度大于临界胶束浓度时，吡罗昔康在电致孔下经皮渗透速率明显提高，在最佳条件下，较被动扩散提高了近50倍。お

5 乙醇、脂肪醇

乙醇无毒且易挥发，因此常作为贴剂给药中的溶媒。乙醇可迅速透过皮肤，其稳态流量约为1 mg/(cm2·h)。乙醇可加速雌二醇、氢化可的松、左炔诺孕酮及5-FU在小鼠皮肤上的渗透和雌二醇在人类皮肤中的渗透。乙醇作为助溶剂，目前已在透皮给药制剂中应用，如雌二醇和芬太尼。

刘毅等［14］以卡波姆940为基质配制含20％和70％乙醇的丁卡因(4％，w／w)凝胶。离体皮肤渗透实验表明，20％和70％乙醇对丁卡因凝胶均有较强的促渗作用，其渗透速率K分别提高了1.53倍和2.12倍，其中70％乙醇的促渗作用明显强于20％乙醇，但是70％乙醇在一定程度上延长了丁卡因凝胶的滞后时间。

乙醇也常和水或者丙二醇作为混合溶媒用于透皮给药系统，并且联用时最大促渗效果与两种促渗剂最佳浓度配比有关 。实验证明：乙醇∶水=0.63时，其促渗效果最佳。近来，N.S. Thomas等［15］把齐夫多定（AZT）作为模型药物研究了乙醇和水及乙醇和丙二醇这两种混和溶媒对AZT的促渗效果，实验得出：乙醇∶(乙醇+水)=66.6%和丙二醇∶(丙二醇+乙醇)=33.3%时，AZT通过皮肤的流量最高和滞后时间最短。

乙醇可能通过三个方面来加强药物的渗透：1）作为溶媒，乙醇可增加药物在载体中的溶解度；（2）乙醇透过角质层的同时，改变了皮肤的特性，从而提高了药物在这层膜中的分配；Pillai等［16］在应用促渗剂协同经皮离子电渗法促进胰岛素吸收的研究中，经热重分析仪(TGA)研究显示，乙醇可引起皮肤屏障特性改变；（3）乙醇可引起角质层脂类的减少，从而延长药物作用时间，可间接增加药物的透皮量。

脂肪醇（或称烷醇）经常用作溶媒或载体，对药物和其它促渗剂起到溶解和均匀混合作用，单独作为促渗剂，则效果不佳。脂肪醇的一般促渗浓度为1%～10%。近来，N. Kanikkannan等［17］以褪黑激素为模型药物研究了饱和脂肪醇在无毛小鼠皮肤中的促渗作用及致炎反应，研究结果表明，脂肪醇的促渗效果与其碳链的长度呈正相关，其中辛醇有高的促渗作用和低的致炎反应。丙二醇（PG）是一种促渗作用相对较强的脂肪醇，无论单独应用还是与其它促渗剂混合应用，都能起到一定的效果。PG单独作为促渗剂时，可能渗入角质层并在其中形成积蓄，由此增加药物在角质层中的溶解性质和分配性质；PG与其它促渗剂作用时，延长它们在角质层中的滞留时间，从而延长促渗时间。平其能等［18］将离体小鼠皮肤以PG预处理4 h，显示PG对左炔诺孕酮饱和乙醇溶液有明显的促渗效果。お

6 吡咯酮类

与氮酮和其它化学促渗剂类似，吡咯酮类对亲水性药物的促渗作用要大于亲脂性药物。N-甲基-2-吡咯酮（NMP）和2-吡咯酮（2P）是这类促渗剂中研究最多的促渗剂。NMP在室温下是液体，极性强、黏度低、溶解能力强、无腐蚀、毒性小、生物降解能力强、挥发度低、化学稳定性及热稳定性优良，与大部分普通溶剂易混溶，如水和乙醇。2P与NMP类似，常作为糖类、碘和聚合体的溶媒。

吡咯酮类具有较广泛的促渗作用，对亲水性药物（如甘露醇、5-氟尿嘧啶、磺胺脒）和亲脂性药物（倍他米松-17-安息香酸盐、氢化可的松、黄体酮）的经皮渗透均有一定效果。齐瑗晶等［19］以NMP及尿素为布洛芬软膏的促渗剂，证明两者有协同效果。近来的研究发现［20］：NMP在一定的黏合剂中，会发挥更大的促渗作用。

吡咯酮类的促渗性能在很大程度上取决于其分配进入角质层的速度和累积时间。在角质层内，吡咯酮类会产生一个“蓄水池”的作用，“蓄水池”产生的压力可促使药物从角质层持续不断地释放。不过最近通过FT-IR光谱研究发现［20］：用NMP作为促渗剂后，角蛋白的构象发生了改变，其促渗机理可能与角蛋白的结构变化紧密相连。お

7 脂肪酸类

一些药物在脂肪酸类化合物存在下能提高渗透皮肤的速度，如雌二醇、黄体酮、无环鸟苷、水杨酸等，这说明脂肪酸类化合物对亲水和亲脂类药物都有促进作用。Santoyo 和 Ygartua［21］考察了月桂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸对吡罗昔康的促渗作用，证明脂肪酸类会明显增强吡罗昔康的透皮吸收和在皮肤中的保留量，其中多以饱和脂肪酸的促渗效果最佳，且用脂肪酸类预处理皮肤可使吡罗昔康到达稳态流量的滞后时间减少。脂肪酸类合用丙二醇会更加显著增强促渗效果，如5%的亚麻酸、月桂酸与丙二醇合用可明显提高亲脂类药物吡罗昔康、雌激素拮抗剂的经皮渗透［21，22］。

在脂肪酸类中，应用最广和研究最多的促渗剂是油酸。与Azone类似，油酸在浓度较低时(<10%)，促渗效果较好。席改卿等［23］采用Franz扩散池，研究了含不同浓度油酸的尼群地平乳膏的离体鼠皮透皮情况。结果表明：当油酸的浓度较低时，随着油酸浓度的增加，其促进透皮渗透作用逐渐增大，但当油酸溶度大到一定程度，反而抑制药物的透皮。油酸属于脂肪酸类化合物，它与皮肤中的脂肪酸有相似的结构，分子中存在的不饱和双键使其具有不对称的空间结构。当油酸分子插入角质层类脂的脂质双分子层疏水结构时，由于其不饱和疏水链的顺式结构，使双分子层扭转，形成细微的易于渗透的流动性通道，有效地影响了角质层脂质结构的有序排列，减少了扩散阻力；Yu等［24］应用双通道高速双光子荧光显微镜技术进行的研究表明，油酸促渗作用机理取决于药物的理化特性，其促进疏水药物和亲水药物经皮吸收的作用方式不同。お

8 天然透皮促进剂

天然透皮促进剂源于天然产物，毒副作用小，是将来开发的重点。天然透皮促进剂主要是萜烯类化合物。萜烯类物质(terpenes)包括薄荷醇(mentho1)、冰片(borneo1)、柠檬油精(1imonene)、香芹酮(earvone)、麝香草酚(thymo1)、桉树脑(cineole)、蒲勒酮(pulegone)等。萜烯类化合物在各种行业的应用已经有很久的历史了。如薄荷醇在药品吸入剂、止痒剂、牙膏、糖果、香烟中经常使用。

8.1 薄荷醇

薄荷醇是从薄荷油中开发出来的一种促渗剂，薄荷油含有20多种化学成分，薄荷醇是其中之一。其主要作用机理被认为是破坏角质层中细胞的脂质屏障及增加药物从水溶性基质向角质层的分配。张志平等［25］用扫描电镜观察，发现用薄荷脑的实验组胎儿皮肤表面明显不平整，角质层局部断裂脱屑，表皮细胞间裂隙增多，毛囊口周围表面角化明显等。由此认为，薄荷脑主要作用于表皮的角质层，破坏角化细胞间质，造成角质层裂解剥脱，促使表皮细胞间裂隙增大，从而降低皮肤对药物的阻滞作用，利于药物经表皮细胞间隙透皮扩散。薄荷醇具有与氮酮类似的促渗作用，且时滞比氮酮短［26］。有研究表明，薄荷醇对脂溶性化合物的促渗作用强于水溶性化合物 ［27，28］。近来的实验也证明薄荷醇可作为促渗剂用于奥沙普秦［29］、利多卡因［30］、氢化可的松［31］的经皮吸收制剂。

8.2 精油

精油是一种复杂的多成分的混合物，其中含有萜类、酚类、醇类、醛类、酮类、酯类、烯类和醚类化合物与有机酸。精油能自然挥发，能溶于乙醇、植物油和水；精油不会在皮肤上残留油渍。精油类中药促渗剂种类较多，对它的研究也较多，如杜香萜烯、桉叶油、冰片等。

8.2.1 桉叶油

桉叶油对药物的促渗效果与浓度有关。李中东等［32］研究了O％ 、0．5％ 、l％ 、2％ 、5％桉叶油对丙酸氯倍他索的透皮促进作用，发现随着浓度增加其透皮药量增加。陈鸿清等［33］发现，不同浓度的桉叶油对盐酸尼卡地平的促渗透作用以3％ 桉叶油最强，高于或低于该浓度的，透皮吸收促进作用均降低，说明桉叶油促渗透具有浓度饱和性。张志燕等［34］按照角质细胞间隙脂肪酸组成成分比例配制出类脂液晶进行桉叶油透皮促进机制研究，在偏光显微镜下观察，发现桉叶油是通过作用于皮肤类脂间质，使其结构排列紊乱或破坏，通透性增加，从而使药物的透皮吸收增加。

8.2.2 杜香萜烯

杜香萜烯对药物的促渗效果也与浓度有关。朱铉等［35］以大鼠离体鼠皮为渗透屏障，发现不同浓度的杜香萜烯对安定均有促渗作用，但以50 mol／L溶液作用最强。金红花等［36］采用傅里叶变换红外光谱衰减全反射法测定皮肤经不同浓度的杜香萜烯处理后角质层成分的变化，发现其主要作用于角质层角蛋白，使角蛋白的构型发生改变而起促进透皮吸收作用。

8.3冰片

冰片是龙脑和异龙脑的混合消旋体，有芳香开窍、止痛消炎的功效，能引药由肌表直达腠理。冰片与薄荷醇的结构相似，为含氧单萜类，本身可作为透皮药物,又是一种很好的促渗剂。许碧莲［37］发现：随着冰片浓度的增加，盐酸川芎嗪的渗透系数逐渐增大，当去除角质层后，冰片并不能促进盐酸川芎嗪的透皮吸收，证明冰片的促进作用主要在角质层，并能增加盐酸川芎嗪的贮库效应。お

9 结语

目前常用的促渗方法包括：物理化学方法、化学方法、生物学方法、药剂学方法等，本文只对化学方法中常用的化学促渗剂进行了简要的阐述。透皮促渗剂今后的研究方向应发掘天然透皮促渗剂,合成和筛选新型促透剂,将促透剂与其他促透方法合理联用,采用新的检测技术和分析技术、实验方法以阐明促渗剂的构效关系、作用机制。在阐明促渗机理时，应建立能动态跟踪药物透皮过程及角质层角质细胞受作用后的变化的观察方法和研究要深入到活性表皮，只有这样，对促渗剂机理才能更深入地认识，在将来更大地发挥化学促渗剂的作用。

参考文献

1 P.M. Elias, J. Tsai, G.K. Menon, et al,The potential of metabolic interventions to enhance transdermal drug delivery［J］, JID Symp. Proc,2002，7(1)： 79- 85.

2 D. Bucks, H.I. Maibach.Occlusion does not uniformly enhance penetration in vivo. in: R.L. Bronaugh, H.I. Maibach. Percutaneous Absorption; Drugs-Cosmetics-Mechanisms-Methodology]M].3rd ed.New York:Marcel Dekker. 1999: Chapter 4.

3 卢晓阳,蒋小红,粱文权.不同透皮促进荆及基质对黄体酮透皮作用的影响［J］.中国医院药学杂志,2000,20(10):582.

4赵维娟,梅巍,张梅,等.氮酮对阿糖胞苷乳膏体外透皮吸收作用的影响［J］.解放军药学学报,2005,2l(5):377-378.

5M.I. Afouna, T.K. Fincher, A.A.A. Zaghloul, et al,.Effect of Azone upon the in vivo antiviral efficacy of cidofovir or acyclovir topical formulations in treatment/prevention of cutaneous HSV-1 infections and its correlation with skin target site free drug concentration in hairless mice［J］. Int. J. Pharm,2003, 253 (I-2):159- 168.

6 A. Bugaj ,A.Juzehine,P.Juzenas,et al.The effect of skin permeation enhancers on the formation of porphyrins in mouse skin during topical application of the methyl ester of 5-aminolevulinic acid［J］.Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology .2006,83(1):94-97.

7 D. Southwell,B.W. Barry.Penetration enhancers for human skin: mode of action of 2-pyrrolidone and dimethylformam- ide on partition and diffusion of model compounds water, n-alcohols and caffeine［J］.J. Invest. Dermatol.,1983,80(2):507- 515.

8 R.P. Oertel. Protein conformational changes induced in human stratum corneum by organic sulphoxides: an infrared spectroscopic investigation［J］. Biopolymer,1997,16(1):2329- 2345.

9 A.N.C. Anigbogu, A.C. Williams, B.W. Barry, et al.Fourier transform Raman spectroscopy of interactions between the penetration enhancer dimethylsulphoxide and human stratum corneum［J］. Int. J. Pharm,1995,125(2):265-282.

10 J. Shokri, A. Nokhodchi, A. Dashbolaghi,et al. The effect of surfactants on the skin penetration of diazepam［J］.Int. J. Pharm.2001,228(1-2): 99-107.

11 Borras-Blasco, A. Lopez, M.J. Morant, et al.Influence of sodium lauryl sulphate on the in vitro percutaneous absorption of compounds with different lipophilicity［J］.Eur. J. Pharm. Sci,1997,5(1): 15-22.

12 Sang-Chul Shin, Cheong-Weon.Cho, at el.Effects of nonionic surfactants as permeation enhancers towards piroxicam from the poloxamer gel through rat skins［J］.Int.J Pharm,2001,222(2):199-203.

13 蒋国强.电致孔下表面活性剂促进吡罗昔康的经皮渗透［J］.中国药学杂志,2004,39(2):117-119.

14 刘毅,周冠怀,陈红专,等.乙醇对丁卡因凝胶透皮和局麻作用的影响［J］.中国临床中药理学与治疗学,2003,8(5):522-525.

15N.S. Thomas, R. Panchagnula, Transdermal delivery of zidovudine: effect of vehicles on permeation across rat skin and their mechanism of action［J］. Pharm. Sci,2003,18(1) : 71-79.

16 Pillai O，Nair V，Panchagnula R.Transdermal iontophoresis of insulin：IV．Influence of chemical enhancers［J］.Int.J. Pharm,2004,269(1):109-120.

17 N. Kanikkannan，Mandip Singh. Skin permeation enhancement effect and skin irritation of saturated fatty alcohols［J］.Int. J. Pharm.,2002,248(1-2):219-228.

18 平其能,陈雷.促渗剂对事后避孕药膜中左炔谱孕酮透过离体小鼠皮肤的作用［J］.中国医药工业杂志,1993,24(2):58-61.

19 齐瑗晶,王建国.布洛芬软膏渗透促进剂的选择及体外透皮释放率的测定［J］.中国药学杂志,1992,27(6):346-347.

20 Yong Myoung , Hoo-Kyun Choi . Permeation of ciclopirox across porcine hoof membrane: effect of pressure sensitive adhesives and vehicles［J］.European Journal of Pharmaceutical Sciences,2003,20(3):319-325.

21 S. Santoyo, P. Ygartua.Effect of skin pre-treatment with fatty acids on percutaneous absorption and skin retention of piroxicam after its topical application［J］.Eur. J. Pharm. Biopharm,2000,50(2):245- 250.

22 A.P. Funke, R. Schiller, H.W. Motzkus, et al.Transdermal delivery of highly lipophilic drugs: in vitro fluxes of antiestrogens, permeation enhancers, and solvents from liquid formulations［J］. Pharm. Res,2002,19(2):661-668.

23 席改卿,申世刚,王建森，等. 油酸对尼群地平乳膏促透作用的研究［J］.邯郸学院学报,2005,15 (3):63-65.

24Yu B,Kim KH,So PT,et a1．Visualization of oleic acid-induced transdermal difusion pathways using two-photon fluorescence microscopy［J］.J Invest Dermatol,2003,120(3):448-455.

25 张志平,蔡康荣,吴铁.薄荷脑促扑热息痛透过胎儿皮肤实验的电镜观察及其助渗机制的探讨［J］.解剖学杂志,1994,17(1):11-144.

26 王晖,许卫铭,王宗锐.薄荷醇与冰片的促渗作用［J］.中草药,1997,28(2):93-95.

27 Krishnaiah YS,Satyanarayana V,Karthikeyan RS.Penetration enhancing effect of menthol on the percutaneous flus of nicardipine hydrochloride through excised rat epidermis form hydroxypropyl cellulose gels［J］.Pharm Dev Technol,2002, 7(3):305.

28 Morimoto Y,W ada Y,Sugibayashi K.In vitro skin permeation of morphine hydrochloride during the finite application of penetration-enhancing system containing water，ethanol and l-menthol［J］,Biol PharDl Bull,2002,25(1):134.

29 成明建,宋文霞,黄齐慧.促渗剂对奥沙普秦体外经皮渗渗透的影响［J］.国际医药卫生导报,2004,10(16):151-153.

30 徐颖颖,梁文权.促渗剂对利多卡因凝胶透皮作用的影响［J］.中国药房,2003,14(6):337-338.

31 傅若秋,吕金胜.促渗剂对醋酸地塞米松乳膏透皮作用的影响［J］. 中国药业,2001,10(8):6-7.

32 李中东,王宏图,施孝金.桉叶油对丙酸氯倍他索经皮渗透和吸收的作用［J］.中国医院药学杂志,2001,21(2):67.

33 陈鸿清,姚梅坤,凝胶骨架控释型盐酸尼卡地平贴剂的制备及透皮促渗剂研究［J］,药学进展,2000，24(4)：235.

34 张志燕,平其能.用类脂液晶研究桉叶油的透皮促渗机制［J］.中国药科大学学报,1998,29(1):31.

35 朱铉,全香花,崔哲,等.杜香萜烯对安定透皮吸收作用影响的研究［J］.延边大学医学学报,1998,21(1):29-31.36 金红花,郑桂华,韩慧兰，等.杜香萜烯促进透皮吸收机理的研究［J］.延边大学医学学报,2001,24(1):25-29.37 许碧莲,王晖，许卫铭.冰片对盐酸川芎嗪促透作用的研究［J］.中成药,2001,23(12):865-867.

(收稿日期：2008-03-18)